152981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
IS -metoxi-3-trifluormetil-fenilhidrazint, 4-nitro-3-trifluormetil-fenilhidrazint vagy 4-metil-3--trii'luormetil-fenilhidrazint alkalmazunk, az alábbi termékékihez jutunk, mindenkor a megadott két izomer alakjában: 5 rnetil-alfa-(5-metoxi-2-metil-4-trifluormetil-3-indolil)-propionát és metil-alfa-(5-metoxi-2-metil-6-trifluormetil-3-indolil)-propionát, metil-alfa-(2-metil-5-nitro-4-trifluormetil-3- 10 indo]il)-propionát és metil-alfa-(2-metil-5--nitro-6-trifluormetil-3-indolil)-propionát, ill. metil-alfa-(2,5-dimetil-4-trifluormetil-3-indolil)-propionát és metil-alfa-(2,5-dimetil-6--trifluormetil-3-indolil)-propionát. 15 Hasonlóképpen, ha a fenti eljárás során a 3--trifluormetil-fenilhidrazin helyett egyenértékű mennyiségű 2-trifluormétil-fenilhidrazint, 4-me- ' toxi-2-trifluormetil-fenilhidrazint, 4-nitro-2-tri- 20 íluormetil-fenilhidrazint vagy 4-metil-2-trifluormetil-fenilhidrazint alkalmazunk kiindulóanyagként, az alábbi termékeket kapjuk: metil^alfa-(2-metil-7-trifluormetil-3-indolil)- 25 -Propionat, metil-^lfá-(2-metil-5-metoxi-7-trifluormetil-3--indolil)-propionát, m€til-alfa-(2-metil-5-nitro-7-trifluormetil-3--indolil)-propionát, ill. 30 metil-alfa-(.2,5-dimetil-7-triiluormetil-3-indolil)-propionát. , F) (l-toenzoil-4-trifluormetil-3-indolil)-ecetsav a) 0,05 mól metil-(4-trifluormetil-3-indolil)- 35 -acetát és 0,01 mól nátrium 60 ml vízmentes benzilalkohollal készített oldatát lassan, 4 1/2 óra hosszat frakcionáljuk egy Vigreux-oszlopon % keresztül, a metanol eltávolítása céljából. A benzilalkohol feleslegét azután 2,5 mm Hg-osz- 40 lop nyomás alatt, 60 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk és így maradékként nyers benzil-(4-trifIuormet.il-3-indolil)-aoetátot kapunk. b) 0,046 mól 50%-os ásványolajos nátriumhidridszuszpenziót 2.50 ml dimetilformamidban 45 20 percig keverünk nitrogén-légkörben jéghűtés mellett. Ezután a fenti módon előállított benzilészter 0,035 rnólnyi mennyiségét adjuk az elegyhez és további 20 percig keverjük. 0,046 mól p-benzoilklorid 50 ml dimetilformamiddal készí- 50 tett oldatát csepegtetjük ezután 30 perc alatt az elegyhez, amelyet jégfürdőben, nitrogén-légkörben további 5 óra hosszat keverünk, majd 500 ml éter, 5 ml ecetsav és 1 liter jeges víz elegyébe öntünk. A szerves termékeket 3x300 ml 55 éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot nagymennyiségű vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, csaknem szárazra bepároljuk és a maradékot egy 300 g alumíniumoxidot tartalmazó .oszlopra 60 visszük. A benzil-(l-benzoiÍ-4-trifluormetil-3-indolil)-acetát amidot 5—50 tf% étert tartalmazó petroléterrel eluáljuk az oszlopról. c) 50 ml etilacetáthoz, amely egy csepp ecetsavat is tartalmaz, 0,02 mól b) alatti módon elő- 65 1 ' N -14 állított észtert adunk, majd szobahőfokon, palladiumos aktívszén katalizátor jelenlétében redukáljuk. A redukció befejezte után a - katalizátort kiszűrjük és a szűredékből 'heparins útján nyerjük ki az (l-benzoil-4-trifluormetil-3--indolil)-ecetsavat. Ha a fenti eljárás során kiindulóanyagként a C), D), E) ill. F) alatt leírt módon nyert metilésztereket alkalmazzuk, a megfelelő l-benzoíl^3--indolil-ecetsav- ill. 3-indolil-alfa-propionsav-származélkaklhoz jutunk. Ha a fenti eljárás során a benzoilklforid helyett p-klórbenzoilkloridot, p-metiltiobenzoilkloridot, p-metoxi'benzoilkloridot vagy p-Hbenziloxibenzoilkloridot alkalmazunk kiindulóanyagként, a megfelelően 1-helyettesített benzoil-31-indolil-karbonsavhoz jutunk. 2. példa. (l-benzoil45-dimetilamino-4-trifluormetil-<3-indolil)~ecetsav, 10 ml jégecet és 5,0 ml 37%-os vizes formaldehidoldat elegyét hozzáadjuk 0,01 mól (1-benzoil-4-trifluormetil-5-nitro-3-indolil)-ecetsav 150 ml desztillált dimetoxietánnal készített oldatához. Ezt az elegyet Raney-nikkel jelenlétében, szobahőfokon 2,7 atm. nyomás alatt hidrogénnel redukáljuk. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort kiszűrjük és éterrel alaposan mossuk. Az egyesített szűredéket 'és éteres mosófolyadékokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk; ily módon (l-toenzoil-5-dimetilarrdno-4~trifluqrmetil-3-indolil)-eoetsaJvat kapunk. Ha a fenti eljárás során az (l-benzoil-4-triíluormetil-ő-nitro-3-indo<hl)-ecetsav helyett az 1. példa F) pontjában leírt l-a:roil-5-nitro~3-inaolil-ecetsav^származékokat alkalmazzuk kiindulóanyagként, a megfelelő l-aroil-5-dimetilamino^származékókhoz jutunk. 3. példa. (l-ibenzoil-Jö-tiidroxi^-trifluOirmetil-S-indolil)-ecetsav. . 1,5 g piridin-hidrokloridhoz 160—220 C° hőmérsékleten keverés közben, kis adagokban hozzáadunk 0,001 mól (l-íbenzoil-5^metoxi-4-trifluormetil-3-indolil)-ecetsavat. Lehűlés után a maradékot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extnaháljuk, majd a kivonatot n-sósavoldattal semlegesítjük. Az oldatot azután éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatot vízzel alaposan mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az így kezelt éteres oldat bepárlása útján kapjuk az (lnbenzoil-5-lhidroxi-4-trifluormetil-3-indolil)-ecet savat. 7
