152981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására

\ 152981 9 10 Bár az alifás savmaradéknak a már kialakított indolgyűrű 3-helyzetébe való bevitelére ez a, módszer természetesen általánosán alkalmazható az (I) képletű vegyületek előállítása során, különösen célszerűen alkalmazhatjuk ezt a mód- 5 szert az oly (I) általános képletű vegyületek elő-^ állítására, amelyékben R2 helyén valamely egynél több szénatomot tartalmazó alkil- ill. alkenücsoport, pl. etil', propil-, allil- és hasonló csoportok állnak. Az ilyen, a 34helyzetben he- 10 lyettésítetlen vegyületek az irodalomban leírt módszerekkel könnyen előállíthatók. Az olyan megfelelő vegyületek, .amelyekben R5 helyén aciloxi-, ciano», karboxi-, karbalkoxi-, alkil-, áril-, aralkil-, nitro-, szénhidrogénoxi-csóport I5 vagy halogénatom áll, a megfelelően helyette- • sített 2-nitroben^aldehidből vagy 2^nitrotoluolból kiinduló szintézis útján is előállíthatók. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az indol-gyűrűrendszer homociklu- 20 sos gyűrűjének 5-lhelyzetében egy e gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó nitrogénátomot tartalmazó helyettesítő van jelen, általában a megfelelő 5-niitro-vegyületiből kiindulva állíthatjuk elő. Ezt az 5-nitrocsoportot azután a kívánt 5- 25 -helyettesítővé alakítjuk át. Az ilyen átalakítás az 1-helyzetben történő acüezést megelőzően vagy ezt követően folytatható le, attól függően, hogy a kívánt 5-helyettesítő amilyen mértékben hat zavarólag az acilezés során. Ha ilyen zavaró 30 hatás bekövetkezhet, akkor az 5-nitro-indolt kell. az 1-helyzetben aeüezni és a nitrocsoportot csak azután alakítjuk át a kívánt 5-helyettesítővé. ,Maga az átalakítás különféle módszerekkel folytatható le. Az 5-nitrocsoport redukálása 35 útján ÖHaminocsoporthoz jutunk. Ennek alkilhalogenidekkel való reagáltatásával mono- ill. dialküamino csoport állítható elő. Ha alkilhalogenidként dihalogénalkílén-csoportot tartalmazó vegyületet, pl. 1,4-dibrómbutánt alkalmazunk, 40 akkor heterociklusos (pl. pirrolidino-) gyűrű képződik. Hasonlóképpen, bisz-fbetaklóretü^-éterek alkalmazása esetén N-morfoIino-vegyülethez jutunk. Az alkílezést a redukálással egy műveletben is lefolytathatjuk, pl. formaldehid, 45 Raney-nikkel és hidrogén alkalmazása útján. Az acüezést hasonló módon folytathatjuk le az 5--amino- és az 5-nitro-vegyületekkel (utóbbi esetbén egyidejű redukcióval) a megfelelő 5--acil-amido-vegyület előállítása céljából., Az 5- 50 -amino-'csoportot izocianátokkal reagáltatva a megfelelő 5-áreido-vegyületékhez jutunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. "''.'• 55 1. példa. A) 3-trifluormetil-fenilihidrazin. 60 ' 0,40 mól frissen desztillált 3-amino-benzotrifluoridhoz, amelyet sós jégfürdőbek tartunk, keverés közben lassan hozzáadunk 250 ml lehűtött tömény sósavat. Az így kapott szuszpenzióhoz 0 C° hőmérsékleten hozzáadunk egy, a 55 szuszpenzió felülete alá bemerülő végül választótölcséren keresztül egy olyan előre lehűtött oldatot, amely 125 ml vízben 0,40 mól nátriumffiitritet tartalmaz. A hozzáadást 75 perc alatt folytatjuk le, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét állandóan 3 C° alatt tartjuk. Ezután 0,89 mól ón(III)-kloriddíilhidrát 200 íml tömény sósavval készített lehűtött oldatát adjuk cseppenkint a kevert és hűtött diazoniumscwoldathoz; ezt a hozzáadási műveletet 3 óra alatt folytatjuk le, miközben az elegy hőmérsékletét 0 C° és 5 C° között tartjuk. A hozzáadás befejezte után az elegyet még 1 óra hosszat keverjük 0 C° hőmérsékleten. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, kisajtolással a lehetőséghez képest szárítjuk, majd 700 ml 25 %-os nátriumhidroxidoldattal rázzuk össze. A kapott sárga színű elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3x300 ml benzollal extráháljuk. Az egyesített benzolos oldatot leszűrjük és 20—30 g káliumhidroxidon szárítjuk. Ebiből a benzolos oldatból vákuumban történő desztilláció útján nyerjük ki a 3-trifluormetil-fenilhidrazint. Ha a fenti eljárás során kiindulóanyagként alkalmazott 3-amino-benzotrifluorid helyett egyenértékű mennyiségű 2-amino-benzotrifluoridot, 4-metoxi-3-trifluormetil-1

anilint, 4-metoxi-2-trifluormetil-anilint, 4-nitro-3-trifluormetil•^anilint, 4-riit ro-2-trif luormetü-anilint vagy 4--metil-3-trifluormetil-anilint alkalmazunk, akkor termékként 2-trifluormetü-fenühidrazint, / 4-metoxi-3-trifluormetil-fenilhidrazint, 4-metoxi-2-trifluormetil-fenilhidrazint, 4-nitro-3-triifluormetil-fenilhidrazint, 4-J

nitro-2-trifluormetil-fenilhidrazint, ül. 4-metü-3-trifluormetü-fenilhidrazint kapunk. B) Metü-4-tritfluormetil-3-indoftUacetát ül. metil-6j

trifluormetil-3-indolil-acetát. 0,2 mól 3-trifluormetil-fenühidrazin 75 ml 50 %-os ecetsavval készített oldatához keverés közben cseppenkint hozzáadunk 0,2 mól metil-gamma, gamma-dimetoxi-butirátot. Az elegyet szobahőfok 01^ 3 óra hosszat keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá. A leváló nyers hidrazont elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk. A száraz hidrázon 0,04 mólnyi mennyiségét bensőén elkeverjük 0,85 mól frissen megömlesztett cinkkloriddal. A kapott elegyhez keverés közben szobahőmérsékleten, 5 perc alatt hozzáadunk 135 ml jégecetet és 5 ml ecetsavanhidridet. Ezután az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. A reakcióelegyet ezután zúzott jég és víz elegyébe öntjük, majd éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, savval, mosott alumíniumoxidon kromatografáljuk, majd éter és petroléter 6^5© tf%r-os elegyeivel eluálj'uk. A kapott két izomer terméket, a metil-(4~trifluormétil-3-indolü)-acetátot és a metil-(6-trifluor-