152980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására

152980 alfa-( 1 -p-metiltiobenzoil-2 -metil-5-metoxi-3-in-dolil)-ecetsavianhidrid; alfa-(l-4p-klórbenzoil-2-metil-5-meto>xi-3-indolil)-propionsav-anhidrid; l-(2-tenoil)-2-metil-5^metoxi-3-iindolil)-ecetsav- 5 anhidrid; alfa-(l-benzoü-2-4metil-5-metoxi-3-indolil)-eoetsav-anihidnd; alfa-[l-(2,4-dikIárbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolil]-propionsav-anihidrid; 10 alfia-fl-^naftoilJ^-metil^S-tmetoxi-S-indoli^-ieQet-sav-anhidrid és hasonlók. Az alfa-(l-aroil- vagy heteroaroil-3-indolil)-alifás savak és e leírásban említett származékaik oly módon állíthatók elő, hogy a 2- és 15 5-helyzetben a kívánt helyettesítőket tartalmazó aMa-(3-mdölil)-ialifás savat, ill. annak észterét vagy amidját acilezzük. Előnyös ezt az acilezési reakciót a sav valamely észterével vagy " amidj aval lefolytatni. Olyan esetekben, 20 amikor a szabad savat -kívánjuk előállítani, az észtert a megfelelő reakciókörülmények között szabad savvá alakíthatjuk át. Megfigyeltük, hogy az olyan reaktiákörülmények között, amelyeket az észterek szabad savaikká történő hid- 25 rolízisére általában alkalmazni szoktak, az 1-belyzetben álló aroil-, ül. heteraaroil4ielyettesítő is könnyen hidrolízist szenved. Ezért az alfa-i(l-aroil- vagy heteroaroil-3-indolil)-alifás sav-észtereknek a megfelelő szabad savakká 30 Való átalakítása során gondosan keíl eljárni. Azt találtuk, hogy ennek az átalakításnak egyik célszerű, módja oly módon folytatható le, hogy a benzil-észtert acilezzük, majd hidrogienolitikus úton távolítjuk el a benzilészter-csoportot. El- 35 járhatunk azonban oly módon is, hogy más oly észtereket .alkalmazunk, amelyek másfájta keverési módokkal, pl. 210 C° feletti hőmérsékletre való hevítés, vagy valamely arilszulfonsav vagy más sav katalitikus mennyiségei- 40 nek a jelenlétében 25—110 C° hőmérsékletre valóv hevítés útján távolíthatók el; az ilyen észterek példájaként a terc.butilészter említhető. Ha észter helyett az ilyen savak amidjait állítjuk elő, ezekből oly módon juthatunk a 45 szabad savakhoz, hogy az amidet valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, salétromössav sztöohio<metrikus mennyiségével reagáltatjuk. Az acilezés előnyösen oly módon • történhet, 50 hogy a kiindulóianyagként felhasználásra kerülő alfa-(3-mdolil)-alifás savat valamely alkálifém^ hidriddel, pl. nátriumhidriddel kezeljük az al- »" kálisó, pl. nátriumsó előállítása céljából, majd ezt a sót egy aroil-, ül. heteroaroil-savhaloge- 55 niddel hozzuk benső érintkezésbe, valamely vízmentes oldószeres közegben. Előnyös olyan oldószereket alkalmazni, mint pl. a dimetüformamid, benzol, toluol, xilol vagy a dimetüfo'rmamid és a benzol elegye. Az acilezést előnyösen 60 szobaihőfok körüli hőmérsékleten folytathatjuk le, bár — amennyiben az alkalmazásra kerülő reagáló anyagok bomlásra* nagyobb mértékben hajlamosak — alacsonyabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk. jg Az 1-helyzetben történő acilezés egy másik lehetséges módszere értelmében az acilező savnak valamely fenolészterét, pl. ' a p-nitrofenil-észtert alkalmazzuk. Ez utóbbit oly módon állíthatjuk elő, hogy a savat tetrahidrofuránban p-nitrofenollal elegyítjük, majd lassan diciklohexil-karbodiimidet adunk a tetrahidrofurános reakcióelegyhez. A reakció során képződő diciklohexil-karbaimidot szűréssel eltávolítjuk és a szüredékből a képződött nitrofenü-észtert kinyerjük. Használhatjuk továbbá acilezőszerként az acilező sav anhidridjét, azidját vagy tiofenol-észterét is. Akármelyiket alkalmazzuk, a kiindulási anyagul szolgáló alfia-(3-indolil)-alifás sav acilezését oly módon végezzük, hogy előbb a nátriumsót állítjuk elő nátriumhidriddel vízmentes oldószerben való kezelés útján' és ehhez adjuk az acilezőszert, pl. a nitrofenilésztert. A • 3-indolil-savak anhidridjeit, tehát a találmány szerinti új vegyületeiket a megfelelő szabad savakból állítjuk elő, oly módon, hogy a szabad savat valamely, a reakció szempontjából közömbös vízmentes oldószerben valamely karbodiiimiddel reagáltatjuk. Az oldószer előnyösen tetrahidrofurán leihet, alkalmazható azonban bármely más oly vízmentes oldószer, amely a karbodiimidekkel szemben közömbösen viselkedik, vagyis amelynek jiin.es oly csoportja (pl. hidroxil-csoportja), amely az ilyen imidekkel reakcióba léphet. Karbodiimidként előnyösen diciklahexil-karbodiimidet alkalmazhatunk, bár más karbodiimidek, mint dialkil-karbödiimidek (pl. dimetil-karbodiimdd, dihexíl-karbodiimid), diaralkil-karbodiimidek (pl. dibenzil-karbodiiniid), diarü^arbodiimidek (pl. difenü-karbodiimid, ditolil-kaiibodiimid), valamint vegyes karbodiimidek szintén használhatók erre a célra. A melléktermékként képződő karhamidszármazékot előnyösen szűréssel különítjük el az oldattól, amelyből azután bepár.lás útján nyerjük ki a kívánt terméket, az anhidridet. ' A találmány szerinti eljárással előállításira kerül alfa-(l-aroil- vagy , heteroiaroil-3-indolil)-alifás savanhidridek nagyfokú gyulladásgátló hatással rendelkeznek és hatásosak a gnanuloma-szövet képződésének megelőzése, ül. gátlása terén. ' Egyes ilyén származékok igen nagy mértékben rendelkeznek ezzel a hatással; így ezek a vegyületek igen értékesek az arthritis és bőrgyógyászati jellegű bántalmak, valamint más, gyulladásgátló szerekkel eredményesen kezelhető kóros állapotok gyógykezelése terén. Emellett a találmány szerint előállításra kerülő új vegyületek számottevő mértékű lázcsökkentő hatást is mutatnak. E vegyületéket az említett gyógyászati Célokra általában orálisan alkalmazhatjuk, tabletták vagy kapszulák alakjában; az ilyen készítmények legelőnyösebb gyógyászati adagjai természetesen a felhasználásra kerülő vegyület fajtájától, valamint a kezelendő kóros állapot típusától és súlyosságától függnek. Általában azonban azt 'mondhatjuk, hogy -az előnyösen alkalmazásra kerülő vegyü-3