152980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
152980 7 8 letek orális alkalmazás esetén napi 1 mg és 2000 mg közötti adagokban alkalmazhatók arthritis és hasonló kóros állapotok gyógykezelésére, az illető vegyület hatásosságától, valamint a kezelt személy érzékenységétől is függően. ' A fent isimertetett reakció kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő indolil-alifás savszármazékok a csatolt rajz szerinti (II) általános képlettel jellemezhetők; e képletben R2, R3, R4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg E egy 9-nél kevesebb szénatomot tartalmazó szénhidrogénoxi-gyököt vagy egy —NH2 csoportot képvisel; ezek a vegyületek különféle módokon állíthatók elő. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 hidrogénatomot vagy metilgyököt képvisel, előnyösen • valamely megfelelően helyettesített fenilhidrazin és valamely helyettesített levulinsav-észter vagy levulinsav-atmid reakciója útján állíthatjuk elő, amikor is közbenső termékként a megfelelő fenilhidrazon képződik, amely azután az adott reakciókörülmények között a megfelelő indol-származékot adja gyűrűzárás útján, amint ezt a csatolt rajz szerinti (III) általános reakcióegyenlet szemlélteti, amelyben R3, R 4 , R 5 és E jelentése megegyezik a fenti maghatározás szerintivel, míg R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. A reakciót általában valamely rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanolban folytatjuk le, amelyhez valamely savat, mint sósavat, brámihidrogénsavat, kénsavat vagy ecetsavat adtunk; lefolytatható a reakció valamely vizes ásványi savban, mint tömény sósavban, brómhidrogénsavban, kénsavban vagy ecetsavban, vagy pedig valamely Lewis-féle savban, mint amilyen a ZnCl2 , BF 3 , SnCl 4 és hasonlók. A sav katalizátorként szerepel a kondenzáció és a gyűrűzárási reakció során, amelynek eredményeképpen az 1-helyzetben helyettesítetlen indolszármazékhoz jutunk. Ha. helyettesített levulinsav-észtereket alkalmazunk kiinduláanyagként, akkor nincs különösebb jelentősége annak, hogy milyen észtert használunk, bár rövidszánláncú alkilcsoporttal képezett észterek, mint pl. metil-, etil-, propil-, izabutil- vagy izopropil-észterek alkalmazása előnyösebb lehet. Átésztereződési reakciók elkerülése érdekében előnyös, ha oldószerként ugyanazt az alkoholt használjuk, amelynek az észterét képezzük a reakció során. Ha a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő vegyületben R2 hidrogénatomot képvisel, akkor előnyös, ha az aldehidet aoetál alakjában alkalmazzuk, tehát pl. metil-gamina, gamma-dimetoxi^butirátot alkalmazunk erre a célra. A fenilhidrazin kimdulöamyagot általában valamely savval képezett addíciós só, pl. bidroklorid .alakijában használjuk,, ez. gyakorlati okokból előnyösebb a szabad bázisnál, bár magának a reakciónak a szempontjából az ilyen sók és a szabad bázis lényegileg egyenértékű módon viselkednek. Az alfia-(3-indolil)-alifás savnak, ill. e sav észterének a képzése általában magasabb hőmérsékleten folytatható le; jó eredményeket kapunk pl. a reakcióelegynek visszafolyató hűtő alatt legalább 15 piarcig történő forralása útján. Ennél hosszabb reakcióidők sem károsak és kívánt esetben alkalmazhatók is. A reakciótermékként kapott vegyületet pl. oldószeres extrákéi ó, kromatografálás és/vagy desztillálás vagy hasonló műveletek útján nyarhetjük ki a reakcióéi egyből és tisztíthatjuk tovább. Minthogy az 1-helyzetben helyettesítetlen észterek alacsony forrpontú szilárd anyagok, tisztításuk előnyösen csökkentett nyomás alatti desztilláció útján történhet. Az~ észterek elszappanosítása valamely alkálifémhidroxiddal történő kezelés útján folytatható le. Az eljárás egyik kiindul óanyagként felhasználásra kerülő helyettesített feniihidrazinok előállítása ismert módszerek szerint lehetséges. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a megfelelően helyettesített anilin-származékből indulunk ki, ezt diazotáljuk, a kapott diazo-vegyületet ón-(II)kloriddal kezeljük és az így kapott ónkomplexet nátriumhidr oxiddal bontjuk el a megfelelő fenilhidrazinná. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő alfa-(l-acil-3-indolil)-alifás savak és észterek l^helyzetű acilcsoportja — ,amint ezt fentebb már említettük — az észterek elszappanosítására általában alkalmazott reakciókörülmények között könnyen, hidrolízist szenved. Ezért a közbenső termékként szereplő alfa-{l-helyettes,ítetlen-3-indolil)-savak benzilésztereit alkalmazhatjuk előnyösen kiindulóanyagként. Ezeket oly módon állíthatjuk elő, hogy előbb a szabad alfa-(l-helyettesítetlen-3--indolil)-alifás savat állítjuk elő, majd ezt észterezzük benzilalkohollal, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, savas katalizátor, mint kénsav, valamely arilszu]fonsav stb. jelenlétében. Előállítható azonban a közbenső termékként szereplő benzilészter közvetlenül is, a megfelelő levulinsavas benzilésztert használva az indol-gyűrű eredeti szintéziséhez; képezJietjük továbbá a benzilésztert valamely más észterből is, bázisosan katalizált átészterezés útján. Az így felhasználásra kerülő benzilészter közbenső termékből, az indol-nitrogénatoin acilezése után a benzil-csoportot szelektíven eltávolítjuk .hidrogenolízissel, amely az 1-helyzetű acilcsoportot nam hasítja le. Eljárhatunk oly módon is, hogy először a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő indol-származékot — e képletben R2, R 4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — állítjuk elő, majd bevezetjük a 3-helyzetbe a karbonsavgyököt. Ez oly módon hajtható végre, hogy a (IV) általános képletű indolszármazékot a Mannich-reak-ció ismert feltételei mellett formaldehi-dialkilaminnal kezeljük; amikor is a megfelelő helyettesített gramint kapjuk, majd ezt egy alkálifémeianiddal reagáltatjuk rövidszénláncú alkanolos közegben, végül pedig a kapott reakcióterméket valamely erős bázis, mint nátrium-10 '.5 20 25 30 35 40 45 50 55 80 >'
