152968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-metildopa és n-butilészterének előállítására
15291 3 ellenére a dibenzol-d-borkősav-félamiddal képzett sója igen nehezen kristályosodó', rosszul kezelhető vegyület, ezért célszerűbb az aminodiol rezolválására a dibenzoil-d-borkősavdimetilamidot használni, amellyel jól kristályosodó 5 só képződik. Ezért tehát nem volt előre látható, hogy egy jól rezolválható aminoalkoho] optikai izomerekre való bontására csak kevéssé alkalmas vegyület egy, a szokásos módszerekkel nem rezolválható aminosavészternek 10 az optikai izomerekre való hasítására alkalmas lesz. Ez a tény annál is meglepőbb, mivel más aminosavésztereket nem sikerült dibenzoil-d-borkősav-félamiddal rezerválni, a dibenzoil-d-borkősav-féldimetilamid pedig nem volt az 15 alJa-metildopa-n-butiiészter rezolválására használható. Ismeretes, hogy a nehezen rezolválható racem vegyületek létrejötte intermolekuláris asszociációnak tulajdonítható, az alfa-metil- 20 dopa^-észterek esetében pl. a fenolos hidroxil-csoportok és az észterkarbonil között. Feltételezhető, hogy a dibenzoil-d-borkősav-félamid karbonil-esoportjai mint donor-csoportok ezt az asszociációt gátolják, és így jön létre a speciá- 25 lis rezolváló hatás. A diasztereomér sópár frakcionált kristályosítását célszerűen n-butanolban végezzük, mivel mint észter komponens is ez van jelen, így n-butanolból először 90—95%-os termelés- 30 sei a rosszabbul oldódó L-alfa~metildopa-n-butilészter-dibenzoil-d-borkősav-félamidsó válik ki, amely a biológiailag aktív L-alfa-metildopa-n-butilésztert tartalmazza, míg a biológiailag hatástalan D-alfa-metildopa-n-butil- 35 észter az anyalúgban marad. Az L-alfa-metildopa-n-butilésztert dibenzoil-d-borkősav-félamidsójából célszerűen úgy szabadítjuk fel, hogy a sót híg vizes savval elkeverjük, amikor az L-alfa-metildopa-n-butil- 40 észter oldatba megy, a regenerált dibenzoil-d-borkősav-félamid pedig kiválik az oldatból. Utóbbit leszűrjük, az anyalúgból a szabad észtert bázisokkal, pl. alkálihidroxidokkal, alkálikarbonátokkal, alkálihidrokarbonátokkal vagy 45 ammóniával kicsapjuk. Az észtert sokszor célszerű valamilyen sója, pl. ásványi savas sója alakjában kinyerni, pl. a savas oldat bepárlása, illetve abból való kicsapás, vagy a szabad észterből savakkal való reakció útján. 50 Kívánt esetben azonban az észter elszappanosítható és a biológiailag aktív L-alfa-metildopa nyerhető ki. Ha pl. a félamidsó elbontását töményebb ásványi savval (5n sósavval) végezzük, úgy a kivált dibenzoil-d-4>orkősav- 55 -félamid leszűrése után nyert reakcióelegy rögtön hidrolízisnek vethető alá. A racem . alfa-metildopa-n-butilészter, amely az irodalomban nincs ismertetve, a szokásos módszerekkel jó kitermeléssel előállítható a 60 következőképpen: 100 ml száraz n-butanolt jéghűtés közben sósavgázzal telítünk, majd hozzáadunk 10 g alfa-metildopát (előállítva J. Am. Chem. Soc. 77, 700 (1955) alapján) és további sósavgáz- §5 4 bevezetés és keverés közben 2 órán át 130 C -os olajfürdőn visszafolyós hűtő alatt forraljuk, majd éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk, majd nitrogénatmoszférában jéghűtés és keverés közben 40 ml 10%-os szódaoldattal pH 7.5-1 e állítjuk. A kivált kristályos csapadék súlya szárítás után 10.8 g, o. p.: 123—124 C°, 30 ml kloroformból átkristályosítva 9.95 g, o. p.: 124— 125 C°. Fenti módszerrel előállított L-alfa-metildopa-n-butilészter, sói, valamint a belőlük előállított L-alfa-metildopa fiziológiailag hatásos termékek és így önmagukban, továbbá mint gyógyhatású anyagok közbenső termiékei bírnak jelentőséggel. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemlél étik: Példák: 1. 3.57 g dibenzoil-d-borkősav-félamidot vízfürdőn való melegítés közben feloldunk 20 ml n-butilalkoholban, majd a kapott oldatot 40 CQ -ra hűtjük, és nitrogén-atmoszférában keverés közben hozzáadunk 2.67 g racem-alfa-metildopa-n-butilésztert. A nyert tiszta oldatot éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, a kivált L-alfa-metildopa-n-butilészter-dibenzoil-d-borkősav-félamidsót leszűrjük, n-butanollal és éterrel kimossuk. Súlya 2.94 g, termelés 94%, O'. p.: 120—123 C° (bomlik), («)D —74° (1%-os oldat .alkoholban). A félamid-sót 20 ml 5n sósavban felszuszpendáljuk, majd 20 percig 0 C°-on keverjük. Ekkor kiválik a dibenzoil-d-borkősav-félamid, amelyet szűrünk, vízzel mosunk. Súlya 1.63 g, o. p.: 188—189 C° (bomlik), («)D —136' (l%ros oldat alkoholban). Az anyalúgot, amely az L-alfa-metildopa-n-butilésztert tartalmazza, 10 órán át nitrogénatmoszférában forrásban levő vízfürdőn melegítjük, 0.2 g csontszénnel derítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot (súlya 1.18 g) 2 ml vízben féloldjuk és vizes ammónia-oldattal pH 6-ra állítjuk, majd hozzáadunk 30 ml acetont. A kivált L^alfa-metildopát, melynek súlya 0.83 g, szükség esetén vízből átkristályosítjuk, o. p.: 299— 302 C° (bomlik), («)D —4° (1%-os oldat n. sósavban). Számított N = 6.65%, talált N = 6,58%. Az L-alfa-mietildopa-n-butilészter-dibenzoil-d-borkősav-félamidső n-butanolos anyalúgját nitrogén áramban és vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot (súlya 3.35 g) 25 ml 5n sósavval 0 C°-on elkeverjük, a kivált dibenzoil-d-borkősav-félamidot leszűrjük. Súlya 1.82 g, o. p.: 188—189 C° (bomlik). Anyalúgját nitrogén atmoszférában 10 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük, 0.2 g csontszénnel derítjük, 2 ml vízben oldjuk, vizes ammónia-oldattal pH 6-ra állítjuk, majd 30 ml aeetonnal elegyítjük. A kivált D^alfa-metildopát, melynek 2
