152909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

152909 6 klóracetilkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegyet 10%-os nátronlúg egyidejű hozzáadásával enyhén alkalikus kémhatáson tartjuk. A diklóraeetilklorid teljes mennyiségének hozzáadása után a reakcióelegyet 30 percig hidegén kavarjuk. Az éteres réteget ezután leválasztjuk, kétszer egyenként 500—500 ml hideg vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az • oldószer 'famennyiségét légköri nyomáson" ledesztilláljuk és a maradékhoz 100 ml benzolt adunk. Az oldószert' a maradék víz eltávolítására vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot benzolból kristályosítjuk és a 2'-benzoil-2,2,4'triklóracétanilid oximját (/5-alak) kapjuk, olvadáspont 159—460 C°. 15 ml 2n nátronlúg 100 ml l,2~dimetoxieitánnal készített oldatát 0—5 C°-ra lehűtjük és 5,0 g (14,0 millimól) 2'^henzoil-2,2,4'-triklóracetanilid-oximot (#-alak) adunk hozzá. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékletén tartjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk és 3n sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kristályos terméket leszűrjük, foszfarpentoxidon vákuumban megszárítjuk, amikoris nyers 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, olvadáspont 206—207 C°. Tetrahidrofurén és hexán elegyéből való átkristályosítás útján 210—211 C°-on olvadó; színtelen tűket kapunk. 3. példa. 122 g (0,34 mól) 2'-J

benzoil-2,2,4'-triklóracetanilid-oxkn (a-alak) 2 liter benzollal készített oldatához kavarás közben, kb. 50 C°-on lassan 60 ml bórtrifluoridéterátot adunk. A- reakcióelegyet kálciumszulfét-feltéttel a légköri nedvességtől megvédjük és visszafolyatás közben melegítjük. A kristályosodás néhány perc múlva megindul. A visszafolyatás közben történő forralást 6 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet éjjelen át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A benzoics réteget leválasztjuk, majd az elegyet egyszer egy liter vízzel, ezt követően kétszer 500—500 ml 5%-os nátriuimhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes rétegeket döntjük. A szerves réteget nátriumszulfáton szárítjuk. A benzolt ezt követően vákuumban ledesztilláljuk. A sárga, kristályos maradékot- 500 ml vízmentes éterrel kavarjuk, majd lehűtjük és leszűrjük. Ezután vákuumkemencében 40 C°^on szárítjuk. 6-klár-2-.diklói'metil-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont 150—151 C°. Metilénklorid és hexán elegyéből való kristályosítás után 153—154 t°-on olvadó sárga lemezkéket kapunk. 15 ml 2n nátronlúg 100 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát 0—5 C°-ra lehűtjük és 5,0 g (14,7 millimól) 6-klór-2-diklórmetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, amikoris 3,7^diklór-l,3-dihíd!ro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk. Ezután 10—25 g Raney-nikkelt adunk hozzá és a reakcióelegyet közönséges .hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. Kb. 15 millimól hidrogén abszorbeálása után a reakciót megszáll) 15 20 kítjuík. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet 3n sósav hozzáadásával semlegesítjük. Az oldószer főtömegét vákuumban eltávolítjuk és a marádékot metilénkloirid és víz között elosztjuk. A -szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikoris 7-klór-l,3-dihidro-5-fenü-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidöt kapunk, amely színtelen lemezkék alakjában kristályosodik, olvadáspont 228—030 C° (bomlás közben). Etanolból való átkristályosítás után 234— 235 C°-on olvadó terméket kapunk. Az anyalúgokat szárazra pároljuk és a' maradékot aeetonhexán elegyéből kristályosítjuk; a kapott csapadékot elöntjük. Az anyalúgot ismét szárazra pároljuk és etilacetátból kristályosítjuk, amikoris 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, olvadáspont 207—209 C°. Etilacetátból való átkristályosítás után 212—213,5 C°-on olvadó terméket kapunk. 25 4. példa. 10 g (28 millimól) 2'-benzoilw2,2,4'-triklóracetanilidoxim ($-alak) 200 ml benzollal készített oldatához 50 C°-on 5 ml bórtrifluoridéterátot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyatásig melegítjük. A csapadék kiválása kb. -30 perc elteltével megindul. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben történő melegítés után közönséges hőmérsékletre lehűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget hígított nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk'. A1

maradékot 50 ml éterrel elkavarjuk, amikoris kristályos 6-klór-2-diklórmetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont 147—149 C°. 15 ml 2n nátronlúg 100 ml etanollal készített, 0—5 C°-ra lehűtött oldatához: 5,0 g (14,7 millimól) 6-kló:r-2-diklórmetil-4-feni]kinazolin-3-oxidot adunk. 30 perc elteltével 100 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet 3n sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kristályos terméket leszűrj ük és vákuumban, foszforpentoxidon megszárítjuk, amikoris nyers reakcióterméket kapunk, olvadáspont Í59—160 C° (bomlás közben). Az így szárított terméknek tetrahidrofurán és hexán elegyéből történő átkristályosítása után 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benziodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, olvadáspont 207—208 C°. A legutóbbi átkristályosításkor kapott anyalúgot szárazra pároljuk és a maradékot tétrahidrofurán és hexán elegyéből kristályosítjuk. Előbb kis kristályok válnak ki, majd hosszú tűk képződnek. A felülúszó folyadékot dekantáljuk és hosszú tűket kapunk. Tétrahidrofurán és hexán elegyéből történő többsizöri átkristályosítás után a 2--benzoil-2,2,4,-triklóracetanilid ^-oximját kapjuk, olvadáspont 160—162 C°. 30 35 40 45 50 55 60 65 3