152909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 A (6) képletű vegyületeket az (1) képletű vegyületekké úgy alakíthatjuk át, hogy az előbbieket alkalmas szervetlen bázissal mint alkálihidroxiddal, pl. nátriumhidroxiddal vagy alkáliföldhidroxiddal mint kálciumhidroxiddal kezeljük. Előnyös közömbös szerves oldószerben dolgoznunk, mint amilyenek a kis szénatoimszámú alkanol, pl. etanol, dialkoxialkán mint dimetoxietán, éter mint dioxán, vagy aceton. E kezeléssel a kinazolingyűrű az (1) képlet szerinti 3-ha- "1° lo-l,4-benzodiazepin-2-0!n-4-oxiddá alakul. Az (1) képletű vegyület előállításához vezető másik változat szerint az (5) képletű (/^-oximszármazék) vegyületet megfelelő szervetlen bázissal, pl. alkálihidroxiddal mint nátriumhidroxid- i-5 dal vagy alkáliföldhidroxiddal mint kalciumhidroxiddal kezeljük. Itt is célszerű a fentiek szerinti közömbös szerves oldószer jelenlétében dolgoznunk. Az (5) képlet szerinti vegyületéket a (6) kép- 20 let szerintiekből is megkaphatjuk oly módon, hogy az utóbbiakat megfelelő szervetlen bázissal, pl. alkálihidroxiddal mint nátriumhidroxiddal vagy alkáliföldhidroxiddal kezeljük. Az így előállított (5) képletű vegyületek elkülönítés 25 után vagy anélkül az előbbi módon az (1) képlet szerinti vegyületekké alakíthatók. Az (1) képletű vegyületek átalakítását a (7) vagy (8) képletűekké úgy érhetjük el, hogy az 30 (1) képletű vegyületet pl. hidrogénező katalizátor mint Raney-nikkel, palládium vagy hasonlók jelenlétében hidrogénezzük. A kis szénatomszámú alkil kifejezésen egye- 35 nes- vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat értünk, mint amilyenek a metil-, etil-, nprapil-, izopropil-, butil-csoport és hasonlók. A halogén kifejezés mind a négy halogént, azaz a klórt, brómot, fluort és jódot jelenti. Előnyös 40 a bróm és fluor, különösen pedig a klór. A kis szénatomszámú acil - kifejezés acilcsoportokat jelent, melyek egyes- vagy elágazó láncúak lehetnek, mint pl. az acetil-csoport és az «,a-dihalogénacil kifejezés oly acil-csoportra vonatko- 45 zik, amelynek «-szénatomja két halogénatomot hord, ilyen pl. a diklóracetil-, dibrómacetil-, a,«-dibrómpropionil-csoport és hasonlók. Mint említettük, az új (1) képletű 3^halo-l,4- 50 benzodiazepin-4-oxidok értékes vegyületek, mert az ismert (7) és (8) képletű vegyületekké alakíthatók át, melyek gyógyászati hatásuk folytán értékes gyógyszerek. Másrészt azonban az (1) képletű vegyületek azért értékesek, mert pl. 55 foszfortrikloridos kezeléssel a megfelelő dezoxidokká (alakíthatók át. Ezek a dezoxidok ismert Vegyületek ós önmagában ismert módon a megfelelő 3-aciloxi-3-alkoxi- és 3-hidroxi-vegyületekké alakíthatók tovább, pl. acilhalog'enides, al- 60 kanolos vagy vizes kezeléssel. E 3-aciloxi-, 3-alkoxi- és 3-hidroxi-vegyületek ugyancsak gyógyászatilag értékes vegyületek. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 65 4 1. példa. 100 g (0,460 mól) 2-amino-5-klór-benzofenonoxim (a-alak) 2 liter éterrel készített oldatához 500 ml vizet adunk. A kavart reakcióelegyet jégfürdőn 5 C°-ra hűtjük. Ezután a hőmérsékletnek +10 C° alatt tartásával lassan 44 ml (67,3 g, 0,455 mól) diklóracetilkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegyet 10%-os nátronlúg egyidejű hozzáadása mellett gyengén alkalikus kémhatáson tartjuk. Az elegyet diklóracetilklorid teljes hozzáadása után 30 percig hidegen kavarjuk. Ezután az éteres réteget leválasztjuk, kétszer egyenként 500 ml hideg vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer főmennyiségét légköri nyomáson ledesztilláljük és a maradékhoz 100 ml benzolt adunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk a maradék víz eltávolítására. A maradékot benzolból átkristályosítjuk, amikoris a 2'~benzoil-2,2,4'-triklóraeetanilid oximját kapjuk (x-alak), olvadáspont 134—136 C°. A 2'^benzoil-2,2,4'-triklóracet:anilid-oxim (síalak) 98 g-jának 1 liter ecetsavval készített oldatát gőzfürdőn 1 1/2 óra hosszat mielegítjük, miközben az oldaton át sósavat buborékoltatunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk és azután vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot metilénkloridban feloldjuk és hígított nátriumhidrokarbonát oldattal és vízzel mossuk. Az oldószert nátriumszulf áton való szárítás után ledesztilláljuk. A maradék éterrel való elkeverés után kristályosodik és 29 g nyers 6-klór-2-diklórmetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot ad, olvadáspont 105—135 C°. A nyers reakcióterméket metilénkloridban való oldással és 250 g semleges alumíniurnoxid-oszlopon való kromatografálással tisztítjuk. Metilénkloridos eluálással olyan frakciót kapunk, melyet, metilénklorid-hexán elegyéből átkristályosítva, 153—154 C°-on olvadó terméket ad. 15 ml 2n nátronlúg 100 ml 1,2-di'metoxietános oldatát 0—5 C°-ra lehűtjük és 5,0 g (14,7 millimól) 6-klór-2-dikl órmetil-4-f enükinazolin-3-oxidot adunk hozzá. 30 percig a megadott hőmérsékleten tartjuk, majd lassan 100 ml vizet adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 C° alatt tartjuk. Ezután cseppenként 3n sósavat adunk hozzá, amíg az oldat semlegessé nem válik. A kristályos terméket leszűrjük, vízzel mossuk és foszfo-rpentoxid felett vákuumban szárítjuk, amikoris 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepm-2-on-4-ox:idot kapunk, olvadáspont 194—195 C° (bomlás közben). Tetrahidrofurán és hexán elegyéből való átkristályo'sítással színtelen, 210—211 C°-on olvadó tűket kapunk. 2. példa. 100 g (0,406 mól) 2-al mmo-5-klór-benzofenon-oxim (^-aliak) 2 liter éterrel készített oldatához 500 ml vizet adunk. A reakcióelegyet jégfürdőn 5 C°-ra hűtjük, majd 10 C° alatti hőmérséklet fenntartása közben 44 ml (67,3 g, 0,455 mól) di-2
