152908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

152908 7 8 nem oldódik fel. Az elegyet lehűtjük és megszűrjük. 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiiazepin-2-ont kapunk színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 181—185 C°. 1,43 g 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 1,8 g ezüstnitrát 0,4 ml etanollal és 4,0 'ml vízzel készített oldatában szuszpendálunk és 0,8 g nátriumhidroxid 5,6 ml vízzel készített 'oldatával kezeljük. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 18 óra hosszat rázzuk. A szilárd anyagot ezután leszűrjük és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet hígított kénsavval megsavanyítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Valamennyi szerves frakciót egyesítjük, vízzel mossuk és besűrítjük. A maradék metanolos átkristályosítása 7J

klór-l,3-dihidr,

o-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onhoz vezet, olvadáspont 216—21-7 C°. A kiindulási terméket a következőképpen állíthatjuk elő: 23,4 g (0,100 mól) 2-amino-5»klór-benzhidrol 250 ml diklóretánnal készített oldatát kavarás közben száraz klórhidrogéngázzal kezeljük, melyet addig vezetünk az elegyen át, amiig feleslegben nincs jelen. Ezután 2 csepp piridint és 23,8 g (0,200 mól) tionilkloridot adunk hozzá és az elegyet addig hevítjük visszatol yatás közben, amíg a kéndioxidfejlődés gyakorlatilag megszűnik (0,5 óra). Az elegyet vákuumban bepárolj ük, miközben a levegő nedvességétől óvjuk. A maradékot 200 ml metiiénkloridban feloldjuk és újból bepároljuk, a fölös menynyiségű tionilklorid eltávolítására. Az ily módon a reakcióéi egy bepárlásával kapott maradékot 60 ml metilénkloridban felvesszük. Az oldatot jégfürdőn hűtés közben kavarjuk és 30 perc lefolyása alatt cseppenként 10,3 g (100 mól) frissen desztillált aminoccetsavetilészter 25 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióéi egy et 1 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk, majd vízbe öntjük. A szerves réteget bepároljuk és a nyersterméket barna, részben kristályos maradék alakjában kapjuk. Ezt éter és hígított sósav között eloszlatjuk; a savanyú réteget nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk és csaknem tiszta 2-[l-(2-amino-5-klórfenil)-l-fenilmetilamino]-ecetsQvetilésztert kapunk, barna kristályos maradék alakjában. Metilénklorid-hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, melyek 102—105 C°-on olvadnak. Az észtert az előbbi példa utolsó bekezdésében leírt módon hidrolizálhatjuk. 3. példa. 30,6 g (0,100 mól) 2-aimino-5-klórbenzhidrilamindihidrokloridot etanolban szuszpendálunk és 21,2 g (0,200 mól) vízmentes nátriumkarbonáttal kezelünk. Az elegyet visszafolyatás közben, hevítjük és egy óra hosszat csepp énként 16,7 g hr'óm'ecetsavetilészter 25 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet kavarás közben további 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd megszűrjük és az égyen sített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot a 2. példában leírt módon feldolgozzuk és 2-[l-(2-amino-5-klórfenil)-l-fenilmetilamino]ecetsavetilésztert kapunk sárga olaj alakjában. Ezt a vegyületet visszafolyatással történő főzés közben 120 ml In vizes nátriumhidroxid oldat és 240 ml etanol elegyóvel 3 óra hosszat hidrolizáljuk. Az így kapott oldatot vákuumban koncentráljuk, vízzel hígítjuk és 3n ecetsavval megsavanyítjuk (pH 5—6). 2-fl-(2-amino-5-klórfenil) - l-f enilmetilamin] -ecetsav vajszínű prizmáit kapjuk. Az így kapott terméket a 2. példában leírt módon visszafolyatás közben forró xilollal való kezeléssel 7-klór-l,3,4,5-tetraihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onná ciklizáljuk és 182—186 C°-on olvadó barnás prizmákat kapunk. 2,0 g krómtrioxíd 2 ml vízzel készített oldatát 5,45 g 7-klór~l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4-benziodiazepin-2-on 50 ml jégecettel készített oldatához adjuk. Az elegyet 12 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, jeges vízzel hígítjuk, majd ammóniumhidroxiddal (pH 8) meglúgosítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetáno'S oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és besűrítjük. A maradék acetonos átkristályosítása 7-klór-l,3-dihidro-5-íenil-2H-l,4-b'enzodiaz;epin-2-onhoz vezet, olvadáspont 216—217 C°. Az előző példákban leírthoz analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 5-fenil-l,3,4,5-tetráhidro-2H-l,4-benzodiiaze'pin-2-on, átkristályosítva aceton/petroléter elegyéből, színtelen tűk, olvadáspont 147—148 C°.; 7-nit:

ro-l,3,4,5-tetrahidr'0'-2H-5-fenil-l,4-'benzodiazepin-2-on, átkristályosítva dimetilformamid/ víz elegyéből, színtelen tűk, olvadáspont 236— 237 C° (bomlás közben); 7-klór-l,3,4,5-tetra;hidro-2H-5-(2-klórifenil)-l,4-benzo'diazepin-2-on, átkristályosítva ecetsav/víz elegyéből, olvadáspont 235—237 C°; 7-bró'm-l,3,4,5-tetrahidro-2H-(2-fluorfenil)-l,4--benzodiazepin-2-on, átkristályosítva metanolból, színtelen tűk, olvadáspont 224—225 C°. 4. példa. A 3. példa utolsó bekezdésében adott leírás szerint 5-(3-nitrofenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont (melyet az 1—3. példákban adott leírással analóg módon állítunk elő) krómtrioxiddal jégecetben reakcióba hozunk. A reakcióidő 12 óra. Ily módon l,3-dihidro-5~(3-nitrofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, olvadáspont 224—227 C°. 5. példa. l,3,4,1

5-tetrahidro^5^(i4-nitrofenil)-2H-l,4-Jbenzodiazepin-2-ont (melyet az 1—3. példákban leírtakkal analóg módon állítunk elő) a 3. példa utolsó bekezdése szerint krómtrioxiddal jégecetben reakcióba hozunk. A reakcióidő 12 óra. Ily módon l,3-dihidro-5-(4-nitrofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, olvadáspont 279—281 C°. 6. példa. 7-fluór-l,3,4,5-tetmihidro-5-(4-klórfeni'l)-2iH-l,4-benZ'0'diazepin-2-ont (melyet az 1—3. pél-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4