152908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
/ 152908 6 vanádiumpentoxid, krómsav és a permanganátion. Előnyös oxidálószerek olyanok, amelyek a króm és mangán magasabb elektrokémiai vegyértékalákhan képzett oxigénvagyületei, mint pl. a krómsiav vagy,a permanganátion. A krómsav különösen előnyös és magában foglalja a H2 -Cr04 -et (azaz a krómtrioxid vizes oldatát) és a szerves oldószerben, pl. ecetsavban, piridinban stb. oldott krómtrioxidot. A fent körülírt oxidálószereket ahhoz az oldathoz adhatjuk, amely az oxidálandó (1) képletű vegyületet tartalmazza, vagy az oxidálandó vegyületet oly oldathoz adhatjuk hozzá, amely az oxidálószert tartalmazza, végül az oxidálószert in situ is előállíthatjuk. Különösen előnyös az in situ előállított krótnsav. Ezt pl. ügy állíthatjuk elő, hogy a reaíkcióelegyhez krárntnn oxidot és sarjat, • pl. kénsavat adunk. Az (1) képletű vegyületeket a (2) képletű vegyületekké gyenge oxidálószerekkel is átalakíthatjuk. Alkalmas dehidrogénező szerek pl. a higanyaeetát, vasi(III)-klorid, vas(HI)-cianid, higainyoxid, mángándioxid, szeléndioxid, ezüstoxid és krómsav. Az utóbbi bárom szer különösen előnyös. Az (1) képletű vegyület fenti oxidálásánál a reaktánsok koncentrációja a reakcióéi egyben nem lényeges, de az oxidálószert célszerűen a sztöchiometriai mennyiséghez képest, azaz a sztöchiometriai ekvivalenshez képest csekély feleslegben, de legfeljebb kétszeres feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet függ az összeválogatott reakciókomponensektől, vagy|s a vegyülettől) .amelyet .adott oxidálószerrel oxidálni kívánunk. Az oxidálószerek önmagukban ismertek és oxidálási reakcióban már korábban is alkalmazást nyertek. Azt találtuk, hogy a szokásos reakciófeltételek alkalmazhatók a találmány szerinti speciális problémára és az (1) képletű vegyületek 4,5-helyzetben sikeresen dehidrogénezhetők anélkül, hogy a benzodiazepin-mara^ dék felhasadna. Reakcióközegként célszerűen olyanokat alkalmazunk, melyeket hasonló oxidálási reakcióban alkalmazni szokásos. A reakcióközeg azonban a reakciószerrel szemben előnyösen közömbös. Megjegyezzük még, hogy a reakcióhőmérséklet megválasztása — figyelemmel a legjobb kitermelésre és az optimális reakciólehetőségre — függ a kialakított reakcióközegtől, továbbá a speciálisan választott reakeiópartnerektől. A találmány szerinti eljárással nyerhető termékek értékes nyugtatók, csillapítók, görcsellenes és izómlazító szerek. A találmányt az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznák. Az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa. nyű réteget nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, a képződő csapadékot beszűrjük és etanolből átkristályosítjuk. 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5-íenil-2H-l,4-, benzodiazepin-2-ont kapunk, szín-5 telén prizmák .alakjában, olvadáspont 183— 185 C°. 1,28 g 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on, 1,0 g szeléndioxid, 1,4 ml piridin és 100 ml terc. butanol elegyét 30 percig !0 60 Cf-on melegítjük. Ezután az elegyet kihűlni/ hagyjuk, szűrőn, megszűrjük és az oldószert lepároljük. Halvány piros maradékot kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. 7-klór-l,3-dihi'dro-5-f einil-2H-l ,4-^benzodiazepin-2-ont ka-1§ punk, olvadáspont 216—217 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 30,6 g 2-amino-5-klórbenz, hidrilamindihidrokloridot 150 ml vízben feloldunk és 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. 2Q Ennek az elegynek metilénkloridps extrahálása 2^amino-5-kló:r-<benzhidrilammhoz vezet, halványsárga viszkózus olaj alakjában. 11,64 g (0,050 mól) 2-ammo-5-klórbenzhidrilamint 100 ml száraz benzolban feloldunk és 10,1 25 g (0,100 mól) trietilaminnal kezelünk. A reakcióelegyhez kavarás és hűtés közben jégfürdőn 0—5 C°-on cseppenként (20—30 perc lefolyása alatt) 8,35 g (0,050 mól) brömecetsavetilészter 20 ml száraz benzollal készített oldatát adjuk. A rea&eióelegyet 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk, majd 1 óra hosszat gőzfürdőn visszafolyatással hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk és így halványsárga olajat kapunk. Ezt az olajat hígított sósav és éter elegyével kezeljük, a vizes réteget nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk és a nyersterméket viszkózus sárga gumi alakjában kapjuk. Hexánnal való eldörzsölés, majd hexánból és etanolból való többszöri átkristá-40 lyosítás 2-[l-(2-amino-5-klórfenil)-l-fenilmetil-^aminoj-ecetsavetilészterhez vezet, színtelen rudacskák alakjában, olvadáspont 103—104 C°. 1,81 g 2-[l-(2-amino-5-klórfenil)-l-feml[metilamino]-ecetsavetilésztert 30 ml kb. In telített 45 metanolos báriuimhidroxid oldat és 10 ml víz elegyében 17 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldat lehűtése után a kicsapódott báriumsót leszűrjük, víziből állkristályosítjuk és színtelen tűket kapunk, olvadáspont 206—210 50 C°. Ezután a báriumsót 20 ml dimetilformfiínidban feloldjuk, a savat a számított mennyiségű In kénsavval felszabadítjuk és a kicsapódott báriumszulfátot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet besűrítjük és vízzel hígítjuk. 2-[l-(2-aimino-5-55 klórfenil)^l-femlmetilamino]-eeetsavat kapunk, sárga prizmák alakjában, melyeket metanolból átkristályosítunk. Az olvadáspont elég bizonytalan és az anyag kb. 234—242 C°-on bomlik. 30 35 1 g 2-[l-(2-amino-5-klórfenil)-2-fenil-m>etil- e0 2. példa, amino]-ecetsav 10 ml vízmentes piridinnel készített oldatát és 0,22 ml piperidint 17 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az" elegyet vákuumban _bepároljuk és a maradékot hígított sósiav és éter elegyével kirázzuk. A vizes sava- <jg 1 g 2-[l-(2>amino-5-klórfenil)-l-fenilmetilamino]-ecetsav 20 ml száraz xilollal készített szuszpenzióját 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A szilárd anyag egy kis része 3
