152873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta-(1,2-b)tiofén-származékok előállítására
3 szerves savak, eeetsavanfaidrid, tionilklorid vagy foszföroxiklorid használható. A kapott vegyületeket elkülönítjük a reakciókeverékből, és kristályosítással, vagy/és egy alkalmas sóvá való átalakítással megtisztítjuk. Alkalmas sók pél- 5 dául a hidrokloridok, hídrdbromidok, foszfátok, szulfátok, metánszulfatok, acetátok, maionátok, fumarátok, maleinátok, tartarátok, hexahidrobenzoátok, vagy p^toluolszulfonátoík. Az I általános képletű új vegyületeknek ér- 10 tékes és szerkezetük alapján előre nem látható farmákodinamikus tulajdonságaik vannak. így például kitűnnek jellegzetes erős antidepresszív hatásúikkal, amely az állatban többek között re• zerpin vagy tetrabenazin előidézte vegetatív 15 vagy motorikus tünetek gátlásában, a noradienalin-Jiatás és bizonyos nyugtató és antikolinergikus effektusok poteneiálásában nyilvánul meg. Az antidepresszív hatás specifikus, amennyiben a neuroleptikus tulajdonságok háttérbe szorul- 10 nak. Ezek a tulajdonságok különösen kifejezettek a 4-i[l-<metil-pirrolidilidién-(3)]-9,10-di,hídro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-'b]tiofén esetében. A találmány szerint előállított termékek toxicitása viszonylag gyenge. 25 Az új vegyületek alkalmazásra kerülhetnek neurotikus és psziihotikus zavarok, kezelésére, elsősorban a depresszív formakörben; hasonlóképpen, felhasználhatók, a pszichoszomatikus zavarok gyógykezelésére. Előnyösen fiziológiailag 30 eltűrhető víziben oldható sóik alakjában alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerként magukban, vagy alkalmas gyógyszeralakofcbán enterálisan vagy parentálisan alkalmaz- 35 hatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmokológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk össze. Segédanyagokként használhatok például tabletták és drazsék számára: tejcukor, ke- 40 ményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekben: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbélkúpokban: természetes vagy keményített olajok és viaszok stíb. Ezenkívül a készítmények alkalmas konzerváló-,, 45 stabilizáló-, nedvesítő-, oldásfeözvetítő szereket,, édesítő- és színezőanyagokat, ízesítő anyagokat stib, tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként használt II általános képletű 9,10-dihidro-4H-benzO'[4,5]ciklohep- 50 ta[l,2-b]tiofén-4-on-származ)ékok a következő eljárással állíthatók elő: 2-tenil-dietilfoszfonátot alkalmas vízmentes szerves oldószerben és egy alkalikus kondenzáló szer jelenlétében egy, adott esetben a 4- vagy,5- 55 -helyzetben klór- vagy brómatommal helyettesített, o-ftálaldehidsawal kondenzálunk, az így kapott 2-[2-'(2»tieni)~vinil]4)enzoésavat, illetve annak klór- vagy brómszármazékait a megfelelő 2-[2-t2-tienil)-til]4>enzoésavvá redukáljuk, és 60 ezen intramotekuláris gyűrűzárást hajtunk végre, amikor is 9,10^dmidro-4H4>enzo[4,5Jciikloheptá[l,24)]tiofén~4-on, illetve annak a 7- vagy 6-helyzetben klórral vagy brómmal behelyettesített származékait kapjuk. 65 4 Redukálószerként például nátriumamalgám wzes alkoholban, a gyűrűzáráslhoz kondenzálószerként polifoszforsav használható. Az alábbi példák az eljárás végrehajtását magyarázzák, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius fokokban értendők és korrigálatlanok. 1. példa. a) 4-hicfooxi-4^[l-metil-2-oxopirrolidil-(3)]-9,10--dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-bJtiofén. 100 ml cseppfolyós ammóniához hozzáadunk kfo 0,03, g vas(III)nitrátot, majd adagonként 0,49 g lítiumot, és a keletkezett sötétkék keveréket —35°-on 30 percig keverjük. A kapott.szürke litiumamid-szuszperizióhoz ezután 4,56 g 1-metilpirrolidon-(2)-ít adunk. 30 percig tartó keverés után —35°-on 5,0 g 9,10^dihidro-4H-benzo[4,5]-tiklohepta{l,2-b]tiofén-4-on 15 ml vízimentes éterrel készült oldatát csepegtetjük _a keverékhez, és azt még 2 óra hosszát keverjük. Ezután adagonként 4,2 g ammóniumkloridot és 50 ml étert adunk a reakciókeverékhez. Az ammónia elpárolgása után, miközben a hőmérséklet -r-10°-j ra emelkedik, a reakciókeveréket elkeverjük 300 ml jeges vízzel és 100 ml diklónmetánnal. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, ós bepárologtatjuk. A maradványt izopropanolból átkristályosíitjuk. Olvadáspontja 73—-86° (diasztero-izomér keverék). b) 4-hidroxi-4-{l-metil-<pirollidil-(3)]-9,10--dihidro^H-benzo^jSjciklo'heptátl^-bjtiofén. 0,95 g litiumalumíniúmíhidrid 15 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült szuszpenziójához ke-Verés köziben 5—10°-on 5,2 g 4-hidrpxi-4-J[l^metil^-oxopirollidil-íSJl-O.lO-dihidro^H-benzo-[4,5]cikloheptafl,2-b]tiofén 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A keveréket ezután visszafolyató hűtő alatt még egy óra hosszat forraljuk, lehűtjük, és hűtés közben 5 ml telített nátriumszulfát oldatot csepegtetünk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és tetrahidrofuránnal többször kifőzzük. Az egyesített tetrahidrofurános szűredékeket bepárologtatjuk, a maradványt 40 ml éterben felvesszük, és az oldatot 2n borkősawal extraháljuk. A borkősavas kivonatot 30 %-os nátronlúggal meglúgosítjulk, a kicsapódott bázist éteriben felvesszük, az éteres oldatot káliumkarbonát fölött megszárítjulk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradványt benzolból többször átkristályosítjuk. A kapott 4^hidroxi-4-i[ljmetil^pirrolidil^(3)j-9,10-dihidro-4H-benzo-[4,5]icikloheptaíl,2-b]tiofén 155—159°-on olvad. c) 4-[l-metil-pirrolidilidén-(3)]-9,10-dihidro-4H^benzo[4,5}ciklohepta[ 1,2-b]tiof én. 3,8 g 4-.hidroxi-4-'[l-metl il-jpirrolidil-(3)]-9,10--dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén ol-2
