152852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén származékok előállítására

^ .4 152852 nyerjük ki. Ez utóbbinak a megfelelő 10,11--dihidroxi-vegyületté való átalakítása a C) reakciólépésben vázolt eljárással egyező módon történhet. Az (I) általános képletnek megfelelő cisz- 5 -10,11-dihidrpxi-vegyületek előállítási módját a csatolt rajz szerinti (VI) reakcióvázlat szemlélteti, amelyben Hal, X, X', R és R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg Ac acilgyököt képvisel. 10 Az oly kiinduló-vegyületek, amelyekben X és X' egyaránt hidrogénatomot, Ac pedig acetilgyököt képvisel, a J. Rigaudy és L. Nedelec (Bull. Soc. Chim; France [1960] 400—405) által leírt módszerrel állíthatók elő. Az olyan ki- : 5 induló vegyületek pedig, amelyekben X és- Y' közül legalább az egyik valamely hidrogénatomtól különböző helyettesítőt képvisel, a megfelelő magban helyettesített 5H-dibenzo{a,b]-cikloheptén-5jon vegyületből állíthatók elő J. Rigaudy 20 és L. Nedelec eljárása szerint. Azok a kiindulóvegyületek viszont, amelyekben Ac valamely acetilgyöktől különböző acilgyököt jelent, a megfelelő dióiból állíthatók elő, a megfelelő acilezőszerrel való kezelés, majd a J. Rigaudy és 25 L. Nedelec által a 10,11-diacetoxi-származék előállítására leírt eljárás alkalmazása útján. A Grignard-reagens elkészítése, a vele lefolytatott reakció — A) rea'kciólépés — és a kapott karbinolból történő vízlehasítás — B) reakció- 30 lépés — az előzőek folyamán ismertetett eljárás szerintihez hasonló módon folytatható le, A 10,11-diaciloxi vegyületnek a megfelelő cisz-10,11-dihidroxi-vegyületté való hidrolízise azonban eltér a transz-10,ll-dihidroxi-vegyület elő- 35 állítása során leírt hidrolízis kiviteli módjától, mert itt a hidrolízist alkalikus közegben, pl. káliumhidroxi vagy hasonlók jelenlétéiben folytatjuk le. A termék kinyerését a C) reakciólépéssel kapcsolaíban fentebb leírt módon vé- 40 gezhetjük, csupán az itt felesleges alkálival való közömbösítés elhagyásával. A cisz-10,ll-dihidroxi-vegyületet az (I) általános képletű termékek előállítása során a csatolt rajz szerinti (VII) reakcióvázlatban szem- 45 léltetett módon is előállíthatjuk; e rajzon az általános "jelek jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ennek az eljárásmódnak a lefolytatása során egy 5-(3-terc.amino-propilidén)-5H-dibenzd[a,b]- 50 cikloheptén vegyületet ozmiúmtetroxid ekvinx>lekuláris mennyiségével kezelünk, majd a kapott ozmiát-észtert hidrolízisnek vetjük alá. Az ozmiumtetroxiddal való reakciót előnyösen szohaihőfokon, valamely vízmentes, a reakció szem- 55 pontjából közömbös és az ozmiúmtetroxid oldására képes oldószerben folytatjuk le. Oldószerként különösen vízmentes 'benzol 'bizonyult jól .alkalmazhatónak. A katalizátor jelenlétében való dolgozás előnyös a reakció könnyű le- 60 folyása szempontjából; katalizátorként piridin bizonyult alkalmasnak. A néhány órát vagy ennél is hosszabb időt igénylő reakció befejeződése után a csapadékként leváló ozmiát-észtert szűréssel elkülöníthetjük. A3 észternek 65 a kívánt termékké való hidrolízise célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös vizes szerves oldószerben, mint vizes alkanolban, előnyösen vizes etanolban folytatható le. A hidrolízist előnyösen visszafolyató hűtő alatti forralás útján, célszerűen valamely erre alkalmas redukálószer, mint nátriumszulfit jelenlétében folytatjuk le. A redukálószert az ozmium viszszanyerése céljából alkalmazzuk; az ozmium ebben az esetben fém-ialakban válik ki a reakcióelegyből. A fémozmium kiszűrése után a terméket a szokásos módszerekkel könnyen kinyerhetjük. A fenti eljárás során kiindulóanyagkéjit alkalmazásra kerülő 5-(3-terc.amino-propilidén)-5H-dibenzö<[a,d]eik!oiheptén könnyen előállítható, ha a megfelelően helyettesített 5H-dibenzof[a,d]cikloheptén-5-on vegyületet egy Grignard-reagenssel, még pedig terc-ammo^propilmagnéziumhalogeniddel kezeljük, majd a kapott Grignardadduktot , hidrolizáljuk a megfelelő karbinollá és ez utóbbiból vizet hasítunk le, az irodalomban ismertetett módszerek szerint. A (II) általános képletnek megfelelő cisz-10,11-dihidroxi-vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy a megfelelő cisz-10,ll-diaciloxi-5-(3-dialkilamino-propilidén)-származékot dezalkilezzük, ugyanolyan módon, amint ezt fentebb, a D) és E) reakciólépésekkel kapcsolatban a transz-5-(3-dialkilammo-propilidén)-származékok dezalkilezésére vonatkozólag ismertettük. Ezt az eljárást a csatolt rajz szerinti (VIII) reakcióvázlat szemlélteti, ahol Ac, Hal, R, R"", X és X' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Meg kell jegyezni, hogy a transz-10,ll-dihidroxi-vegyületek esetében a (II) általános képletű termékek előállítására fentebb ismertetett második eljárásmód a (II) általános képletű' cisz-10,11-dihidroxi-vegyületek előállítására nem alkalmazható. A szakmabeliek számára világos, hogy az (I) és (II) általános képletű vegyületek a hidroxil-csoportok viszonylagos elhelyezkedésén alapuló geometriai izomérja mellett olyan esetekben, amikor a dibenzo-cikloheptán mag aszimmet^ rikusan van helyettesítve, egy második fájta geometriai izomériát is mutatnak, a propilidén-oldalláncnak a magbeli helyettesítőhöz, ill. helyettesítőkhöz viszonyított helyzete alapján. Ezeket az izomereket is a szakmában szokásos módszerekkel választhatjuk szét. Bár az ilyen izomérek elegye szintén mutat megfelelő farmakológiai aktivitást, egyes esetekben a tiszta izomérek egyikének aktivitása felülmúlhatja a másik izomérét. Minthogy a találmány szerint előállítható vegyületek geometriai izomériát mutathatnak vagy csupán a hidroxil-helyettesítők helyzete, vagy pedig mind a hidroxil-helyettesítők, mind pedig a propilidén-oldallánc helyzete szempontjából, a jelen leírásban, a példákban és az igénypontokban az alábbi módon jelöljük meg ezeket az izomereket: Ha csupán a hidroxil-helyette-