152852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén származékok előállítására
3 • 10,ll-dihidro-10,ll-dihidroxi-5-(3-metilamino-propilidén)-3-metilszulfonil-5H-dibenzo(a,d]cikloheptén, 10,1 l-dihidro-10,11-dihidr oxi-5-(3-dimetilamino~propilidén)-3-trifluqrmetil-5H-dibenzo[a,d]- 5 cikloheptén, 10,1 l-dihidro-10,1 l-dihidroxi-5-(3-dietilamino-propilidén)-3-dimetilszulfamoil-5H-dibenzo[a, d] cikloheptén. 10 Az (I) és (II) általános képletnek megfelelő vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, minthogy antidepresszáns hatást mutatnak. Gyógyszerként orálisan, tabletták, porok, késleltetett felszívódása drazsék és hasonlók 15 alakjában, továbbá akár orálisan, akár-parenterálisan vizes oldatok vágy szuszpenziók alakjában alkalmazhatók. Orális vagy parenterális beadás esetén a hatóanyagok napi adagja kfo. 60 mg-tól kb. 1000 mg-ig terjedhet; e napi ada- 20 gokat előnyösen több, a nap folyamán elosztott több adagban vagy a hatóanyagot késleltetetten felszabadító készítmények alakjában adhatjuk be. E vegyületeket a gyógyászatban előnyösen nem-toxikus savakkal képezett addíciós sók 25 alakjában alkalmazhatjuk;' e sók előállítása szintén a találmány" körébe tartozik. Az (I), ill. (II) általános képletnek megfelelő vegyületek geometriai izomérek alakjában léteznek; ezek az izomérek a hidroxilcsoportok 30 egymáshoz viszonyított sztérikus helyzete szempontjaiból különböznek egymástól. A.% egyes izomérek elkülönített alakban történő előállítása céljából oly megfelelő kiindulóanyagot alkalmazhatunk, amely a kívánt végtermékkel meg- 35 egyező izomer-alakot mutat. Így ha a transz-izomért kívánjuk előállítani, akkor transz-3-•^alfa-12-béta-dihidro-8H-dibenzo[3,4:6,7] cikloheptaíl^-dJ-l^-dioxokS-on alkalmazandó kiindulóanyagként, míg'' a cisz-izomér előállítása 40 esetén cisz-10,ll-dihidro-10,ll-diacüoxi-5H-dibenzo[a,d]cikloiheptén-5-on szolgálhat kündulóanyagként. A találmány szerinti eljárás kivitele oly módon történik, hogy a kívánt ketont Grignard- 45 -reagenssel, mégpedig valamely tercier amino-propil-magnéziumhalogeniddel kezeljük, majd a kapott Grignard-adduktot hidrolízis útján a megfelelő 5^hidroxi-5- (3-terc.amino-propil) -származékká alakítjuk. Ez utóbbit azután vízleha- 50 sítás útján alakítjuk a megfelelő 5-(3-terc.amino-pi ropílidén)-származékká, amelyet vagy hidro- ; lízisnek vetünk alá az (I) általános képletnek megfelelő cisz- vagy transz-10,ll-dihidroxivegyület előállítása céljából, vagy dezalkilezünk 55 és ezt követően hidrolizálunk, amikor is a (II) általános képletnek megfelelő cisz- vagy transz-10,11-dihidroxi-vegyületet kapjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő transz-10,11-dihidroxi-vegyületek előállításának me- go netét a csatolt rajz szerinti (III) reakció-vázlat szemlélteti; az itt szereplő képletekben Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómato-' mot, R" és R"' hidrogénatomot, alku-, aralkilvagy árucsoportot jelenthet, míg X, X', R és R' 65 .4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Az oly kiinduló vegyület, amelynek képletében X és X' egyaránt hidrogénatomot, R" és R"' pedig egyaránt metilcsoportot képvisel, vagyis a 3-alfa-12-béta-dihidro-2,2-dimetil-5H-dibenzd[3,4:6,7]tiklahepta[l,2-dH,3-dioxol-8-on a G. L. Buchanan és D. B. Jhaveri által (J. Org. Chem. 26, 4295—4299 [1961]) leírt módszerrel állítható elő. Az olyan kiindulóanyagok, amelyekben X és X' közül legalább egyik valamely hidrogéntől különböző helyettesítő, a magban megfelelően helyettesített 5H-dibenzo'[a,d]cikloheptén-5-on vegyületből állíthatók elő, G. L. Buchanan és D. B. Jahveri fent idézett módszere szerint. Az utóbb említett kiindulóanyagok előállítása T. W. Campbell és mtsai (Helv. Chim. Acta, 36, 1489—1499 [1953]) módszere szerint történhet. Az oly. kiindulóanyagok, amelyekben R" és R"' a métilgyöktől különböző csoportokat képvisel, a megfelelő diol-vegyületből állíthatók elő, egy erre alkalmas aldehiddel vagy ketonnal való kezelés útján, oly eljárással, amilyent G. L. Buchanan és D. B. Jhaveri fent idézett közleménye a • transz-diol-vegyület acetonidjának az előállítására ismertet. Megjegyzendő, hogy a kiindulóanyagoknak az R" és R"' helyettesítők szempontjából való megválasztása — minthogy e helyettesítők a találmány szerinti végtermékek előállítása során amúgy is eltávolításra kerülnek — csupán az egyes vegyületek előállításának célszerűségi szempontjai és az adott R" és R"' helyettesítők hidrolízissel könnyen eltávolítható volta alapján történhet. A találmány szerinti eljárás fentebb ismertetett 'kiviteli módjának A) lépésében alkalmazott Grignard-reagens előállítása bármely ismert módszerrel történhet, azt találtuk azonban, hogy igen jó termelési hányaddal juthatunk e Grignard-reagenahez a következő reakció útján: .R Mg '+• Hal-CH2 CH 2 CH 2 N < tetrahidrof urán \ R • R Hal—Mg—CH2 CH 2 CH 2 N ( . \R' Azt találtuk, hogy a tetrahidrofuránnak e reakció során oldószerként való alkalmazása esetén igen gyors reakcióban, nagy termelési hányaddal kapjuk a kívánt Grignard-reagenst. A Grignard-reagenssel lefolytatott reakciót, tehát a szintézis A) reakciólépését előnyösen hűtés mellett vezetjük be, pl. jégfürdő alkalmazásával, majd a reakció későbbi szakaszát szobahőfokon folytatjuk. Azt találtuk, hogy a tetrahidrof urán megfelelő oldószer e reakció lefolytatására és így a ketont közvetlenül ahhoz a reakcióelegyhez adhatjuk, amelyben a Grignardreagenst elkészítettük. Alkalmazhatunk azonban a fenti reakció . lefolytatására bármely más olyan, a reakció szempontjából közömbös oldó-2
