152840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptatrién-vegyületek előállítására

3 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a (2) általános képletű savat, melyben R, R' és Z jelentése a fentiek szerinti vagy ennek reakcióképes funkcionális származékát ammóniával vagy aminnal reagáltatjuk, a kapott savamidot kívánt esetben a megfelelő tiosavamiddá alakítjuk, kívánt esetben a kapott ketont ketálozzuk vagy kis szénatomszámú alkilmagnéziumhalogeniddel reagáltatjuk és hidrolízis után a kapott karbinolt dehidratizáljuk és/vagy a kapott ketált kívánt esetben ketonná alakítjuk, Ä kiindulási anyagként használható (2) képletű savakat, melyekben Z adott esetben ketálozott oxo-csoportot jelent, pl. a Tetrahedron Letters No. 40 (1964), 2981—2985 lapon foglal- 15 tak szerint lehet előállítani. De úgy is eljárhatunk, hogy kiindulva a (3) képletű halogenidekből, e vegyületet, miután a keto-csoportot ketálozással, pl. etilénglikollal megvédtük, közömbös oldószerben, pl. tetra'hidrofuránban magnéziummai reakcióba hozzuk és a kapott magnéziuimorganikus vegyületekre szénsavat engedünk hatni. Hidrolízis és adott esetben a ketál-csoport elszappanosítása után a (2) képletű karbonsavhoz jutunk, melyet kívánt esetben, önmagában 25 ismert módon funkcionális származékaivá, pl. észterévé, halogenidjévé vagy anhidridjévé alakítunk át. A (2) képletű oly vegyületek, amelyekben Z adott esetben ketálozott oxo-csoport, az alábbi 30 eljárással állíthatók elő: a (3) képletű halogenidet fémcianiddal, különösen rézcianiddal kezeljük, amikoris a 104ielyzetű halogénszubsztituenst cián-csoporttal helyettesítjük. A cián-csoport elszappanosítása után a kívánt savhoz ju- 35 tunk. E sav funkcionális származékait ismert módon állíthatjuk elő. A (2) képletű oly vegyületek, amelyekben Z etilidén-csoport, ugyancsak a (3) képletű halogenidekiből kiindulva, pl. a következő módon ál- ¥i líthatók elő: a (3) képletű halogenidet alkil- ' magnéziumhalogeniddel reagáltatjuk és a terméket hidrolízissel 5-hidroxi-5-alkil-származékká alakítjuk. Ezt dehidratizálással a megfelelő ÖHalkilidén-vegyületté alakítjuk át. Grignard- 45 reakcióval ezt a vegyületet, mint fent leírtuk, a (2) képletű karbonsavvá alakíthatjuk. A (2) képletű vegyületeket közvetlenül mint savat vagy ennek funkcionális származékait ammóniával vagy aminokkal hozhatjuk reakcióba. 5© A szabad sav használata esetén a reakciót célszerűen kondenzálószer, pl. N,N'-diszubsztituált karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Reakcióképes savszármazékként pl. a kis szénatomszámú, alkilésztereket, halogenideket (különösen 55 kloridokat vagy bromidokat), nitrileket vagy anhidrideket használjuk. Nitrilek alkalmazása esetén pl. a nitrilnek aminmagnéziumihalogeniddel való kezelése útján, közömbös oldószerben mint éterben vagy tetralhidrofurániban, az amidin- 60 származékokhoz jutunk. Figyelemmel kell lennünk azonban arra, hogy a (2) képletű ketonokban az oxo-csoportot a nitrilnek az aminmagnéziumhalogeniddel való reagáltatása előtt ketáloznunk kell. Bázisos komponensként előnyösen 65 4 ammóniát, kis szénatomszámú alkilamint, pl. metilamint, különösen kis szénatomszámú dlalkilamint, pl. dimetilamint, vagy heterociklusos amint, mint piperidínt, morfolint, szubsztituált piperazin stb. használunk. Ha a szabad savból pl. tionilkloriddal melegítés közben képződő savkloridokat használjuk, az amidálást célszerűen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Az ismert módon kapható észtert előnyösen magasabb hőmérsékleten, adott esetben nagyobb nyomáson hozzuk a kívánt aminnal reakcióba. Ha az (1) képletű karbonsavamidokat foszforokén vegyülettel, pl. fofaforpentaszulfiddal, előnyösen semleges, száraz oldó-, illetve hígítószerben, melegen kezeljük, a megfelelő tiosavamidekhez jutunk. A kapott ketonokat egy további eljárási lépésben, pl. kis szénatomszámú alkanolok vagy kis szénatomszámú glikolok, különösen metilvagy etilalkohol vagy etilalkohol alkalmazásával, ismert módon ketálozlhatjuk. A kapott ketálokat híg savakkal,, pl. ásványi savakkal végzett melegítéssel ketonokká alakíthatjuk. Az (1) képletű ketonokban az oxo-csoportot kis szénatomszámú alkilidén-csoporttal is kicserélhetjük pl. úgy, hogy. a ketont alkilmagnéziumhalogeniddel hozzuk reakcióba. Ez a reakció azonban csak akkor hajtható végre, ha az Y amino-csoport és az adott esetben jelenlevő X imido-csoport nem tartalmaz a Grignard-reagenssel reakcióba lépő szubsztituerlseket. A találmány szerinti eljárással kapott (1) képletű vegyületek részben különféle izomérek alakjában keletkeznek. A kapott izomer keverékekét ismert módon, pl. az egyes izomérek vagy származékaik különböző .oldhatósága alapján, frakcionált desztillációval a cisz-transz-antipódokká bonthatjuk fel. A geometriai antipódokra való felbontás már a kiindulási anyagokban is megtörténhet, mely esetben a találmány szerinti reakció közvetlenül a tiszta izomereket szolgáltatja. Az (1) képletű oly vegyületek, amelyekben az Y maradék bázisosan szubsztituált amino-csopoíft, szervetlen, vagy szerves savakkal, pl. sósavval vágy brómhidrogénnel, kénsavval, oxálsavval, citromsavval stb. savaddiciós sókat adnak. A találmány szerinti eljárás termékei új vegyületek, amelyek előre nem látható módon az idegrendszerre gyakorolt sokirányú hatásosságukkal tűnnek ki. Különösen említendő a kimagasló antidepresszív hatás, amelyet pl. a 228.775 és 234.Ö59 sz. osztrák szabadalmi leírásokból ismeretessé vált, hasonló gyűrűvázas vegyületekével hasonlíthatunk össze. Ezek az ismert vegyületek azonban alapvetően különböznek a találmány szerinti eljárás termékeitől, mert ezekben a lO-jhelyzetben nincs szulbsztituens és az 5-helyzetű oldallánc bázison szubsztituált. Ez ismert vegyületekkel szemben a találmány szerinti eljárás termékeit meglepő módon az jellemzi, hogy lényegesen kisebb az antikolinergikus mellékhatásuk, miáltal e vegyületek a gyógyszerkincsünket értékesen gyarapítják. E vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyászati ké-2