152839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

152839 lyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot •besűrítjük, "vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres rétegből besűrítés után kristályok válnak ki, melyeket éterből átkristályosítva a 7-klór-l,3-dihidro«l-izop:ropilidiénamino-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapjuk fehér prizmák alakjában, olvadáspont 170—172 C°. 6. példa. 10 g l,3-dihidro-7-nitrcH5jfenil-2iH-l,4-ben.zodiäzepin-2-on 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 50%-os nátriumhidrid-ásványi sav szuszpenzió 2 g-ját adjuk. Az elegyet egy óra hosszat 25' C°-bn kavarjuk, majd 0,28n klóramin-éter oldat 150 ml-ét adjuk hozzá. Az oldatot 19 óra hosszat 25 C°-on kavarjuk, majd jeges vízbe öntjük. Az éteres oldatot In vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel .mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az éter ledesztillálása után visszamaradó anyag etanol hozzáadásakor kristályosodik. Benzoics átkristályosítás után l-amino-l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 155—157 C°. 7. példa. 9 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiäzepin-2-on-4-oxid 100 ml dimetilformamiddal készített oldatához egy 50%-os nátriumhidridásványi sav szuszpenzió 1,5 g-ját adjuk. Az oldatot 30 percig 25 C°-on kavarjuk, majd egy 0,lln klórajmin-éter oldat 365 ml-ét adjuk hozzá. Az oldatot 20 óra hosszat 25 C°-on kavarjuk, majd hígított nátriumhidroxid oldatba öntjük. Az éteres réteget leválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, alkálimentesre mossuk és besűrítjük. A szilárd maradékot benzolból átkristályosítva l-amino-l,3-dihidro~7-nitrö~5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin,-2-on-4-oxidot kapunk, barna prizmák alakjában, melyek 200—203 C°-on bomlás közben megolvadnak. 8. példa. 14,4 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-4,4jbenzodiazepin-2-on-4-oxid 500 ml dimetilformarniddal készített oldatát egy 50%-os nátriumhidridásványi sav szuszpenzió 2,9 g-jávai kezeljük és vízfürdő^ 30 percig hevítjük. Az elegyet 25 C°ria lehűlni hagyjuk, majd egy, az 1. példában leírt módon előállított 0,112n klóramin-éter oldat 750 ml-ét adjuk hozzá. Az elegyet ezután közönséges hőmérsékleten 20 óra hosszat kavarjuk. A reakcióelegyet kis térfogatra besűrítjük. Egymás után vizet, benzolt és nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és metilénkloridból átkristályosítjuk. l-amino'-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-ÖH-l,4-benzodiazepm-2-on-oxidot kapunk, mely 225 C°-on, bomlás közben megolvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9. példa. 7,6 g 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-^H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához egy 50%-os nátriumhidrid-ásványi sav szuszpenzió 1,6 g-ját adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat kavarjuk, majd egy 0,21n klóramin-éter oldat 135 ml-ét adjuk hozzá és további 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, az éteres fázist elkülönítjük, 2n nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és besűrítjük. Az éteres kivonat, maradékát metilénklorid és metanol elegyében feloldjuk és az oldatot besűrítjük. A kapott kristályokat metanolból átkristályosítva l-amino-7--bróm-l,3-dihidro-5-(2-piperadil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onhoz jutunk. Az anyag prizmák alakjában kristályosodik, olvadáspont 149— 151 C°. 10. példa. Az alább meghatározottVegyületet tartalmazó parenterális gyógyászati készítményt kettős ampullákba töltjük, az egyik tartalmazza a száraz hatóanyagot, a másik egy speciális oldószert. Az oldat ezután intramaszkuláris injekciók céljára alkalmas. Száraz hatóanyagot tartalmazó 5 ml-es ampulla l-amino-7~klór-5-(2-<klórfenil)-3H-l,4jbenzodiazepin-2(lH)-on 25 mg A megfelelő tisztaságú, lebegő anyagoktól mentes hatóanyagot alkalmas töltőgép segítségével töltjük az ampullákba. Az ampullákat lezárjuk és 124s

'C°-on 2 óra hosszat sterilizáljuk. A port röviddel a felhasználás előtt az alábbi oldattal oldjuk fel: Speciális oldószert tartalmazó 2 ml-es ampulla Benzilalkohol 15,0 mg Maleinsav 16,0 mg Propilénglikol 207,0 mg N átriumihidroxid 3,0 mg Injekciós célokra alkalmas víz q. s, ad 1,0 ml Propilénglikolt, benzilalkoholt és maleinsavat a megadott sorrendben, alkalmas edényben, nitrogén-atmoszférában az injekciós célokra alkalmas víz egy részében feloldunk. Ezután a kívánt térfogatra feltöltjük, megszűrjük és nitrogén atmoszférában 2 ml-es flintüveg-ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk és 30 percig 100 C°-on sterilizáljuk. 3