152802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy eddig ismeretlen polipeptid előállítására

152802 karbobenzoxi- vagy trifenilmetil-csoport alkalmazható. -~^ Az eddig ismeretlen (I) képletű pentiakozapeptid szintézise során felmerülő nehézségek elsősorban az alkalmazandó védőcsoportoldkal 'állnak kapcsolatiban. A védőcsoportok új kombinációinak rendszeres vizsgálata arra a váratlan felismerésre vezetett, hogy á. szintézis során tozü^csopórtokat használhatunk az arginingyökölk guanido-esoportjainak a védelmére és ezeket az" utolsó kondenzáció előtt, cseppfolyós ammóniában fém^nátriummal való kezelés útján oly módon hasíthatjuk le, hogy egyidejűleg a 11-helyzetű lizingyök és a 12^helyzetű prolingyök közötti kötés nem hasad fel, ha a 11-helyzetű lizingyök epszilon^aminocsoportja formilcsoporttal van védve. A peptidlánc felépítését célzó szintézis során előnyösen a karböbenzoxiaminosavak 2,4,5-triklórfenilJésztereit alkalmazzuk; egyes esetékben karbobenzoxipeptideik kerülnek alkalmazásra. A fent említett védett pentakozapeptidet azonban nem csak a fent leírt módon állíthatjuk elő, hanem két más polipeptid vagy egy polipeptid és egy aminosav védett származékaik alakjában lefolytatott kondenzációja útján is. A védett pentakozapeptid-származék előállítása során "felhasználásra kerülő kiindulóanyagokiat, amennyiben azok eddig még nem voltak ismeretesek, a peptidkémiában szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, aminek során az aminosavakat egyenkint vagy kisebb peptid-egységak előzetes képzése után kapcsolhatjuk össze egy-mással. A találmány szerinti eljárással előállítható pentakozapeptid sói alakjában is nyerhető, ill. felhasználható. Sókként szerves savakkal, mint ecetsavval, propionsavval, glikolsawal, tejsavval, pirosszőlősavval, malonsawal, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársawal, borkősavval, citrornsawal, benzoesavval, fahéjsawal, szalicilsawal, 2-ffenoxÍHbénzoesawal, 2-aeetoxi-benzoesavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, hidroxietánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsavval, naftalinszulfönsawal, szulfanilsawal, valamint szervetlen savakkal, mint halogénhidrogénsavakkal, pl. sósavval vagy brómhidirogénsawal, salétromsavval, tiociánsawal, kénsawal vagy föszforsawal képezett sók jöhetnek tekintetbe. A sóképzéshez azonban savas jellegű makromolekulák, mint pl. természetes poliuronsavak (pl. poligalakturonsav, pektin, citruspektin, algin), savas mukopoliszacharidok, pl. heparin vagy kon-dritinszulfát, továbbá szintetikus vagy mikrobiológiai úton nyert, savas csoportokat tartalmazó cellulóz-származékok (pl. karboximetilcellulóz vagy dextránszulfát) keményítő- vagy más poliszaoharid-származékok is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható pentakozapeptid és sói ugyanolyan biológiai és terápiás tulajdonságokat mutatnak, mint a természetes kortikotropin (ACTH). így ez a pentakozapeptid felhasználható pl. az ízületi reuma--10 15 29 25 30 35 40 45 50 55 60 65 tizmus, ^asthma bronchiale, arthritis,. allergiás állapotok, köszvény, urticaria, anaphylaxiás sokk, colitis ulcerosa, lupus erythematodes, égési sérülések, dermatitis exfoliativa, lympbatikus leukemia, sklerodenmia, eccema és az idült alkoholizmus során mutatkozó intoxikáeiós állapotok gyógykezelésére. Az új pentakozapeptid Sayer módszerével mérve ugyanolyan hatásosságot mutat, mint a természetes kortikotropin. Míg a természetes kortikotropin csak fáradtságos és költséges módszerekkel tisztítható és gyakorlatilag még akkor is tartalmaz nagymolekulájú fehérje-szerű vszennyezéseket, amelyek veszedelmes anaphylaxiás reakciókat válthatnak ki, addig a találmány• szerinti új szintetikus vegyületet közvetlenül, mindenfajta fehérjészerű szennyezés nélkül, nagy tisztasági fokban állíthatjuk elő. E mellett az új szintetikus vegyület előállítása független a csupán korlátozott mértékben beszerezhető és igen költséges agyalapi ^mirigytől. Különös előnye a találmány szerinti új vegyületnek, hogy az a természetes ACTH 4--belyzetű metionincsoportja helyett — amely tudvalevőleg könnyen oxidálható és ezáltal inaktívvá alakítja a hormont — norleucin-csoportot tartalmaz, amely a rnetionin-csoporttal egyező sztérikus tulajdonságokat mutat, de az • oxidációval szemben stabil. E melett a találmány szerinti új vegyület a 254ielyzetben valinamid-csoportot tartalmaz, amely a természetes ACTH-ban ezen a helyen nem fordul elő. A karboxil-jvégen helyetfoglaló valinamid-csoport védi a peptidláncot a lebontó enzimek ellen. Ez az új vegyület ezáltal nagyobb állandóságot mutat, mint az ACTH megfelelő fragmentuma, ami különösen a vegyület szubtukán vagy intramuszkuláris alkalmazása esetén jelent előnyt. _, A találmány szerinti új poHipeptid gyógyászati oélofcra szabad bázisként vagy valamely szervetlen vagy szerves savval képezett só alakjában, önmagában vagy orális, parenterális, enterális vagy intsranazális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítva alkalmazható. A megfelelő gyógyszer-alakok előállítása céljából a vegyületet farmakológiai szempontból közömbös szerves vagy szervetlen segédanyagokkal kombinálhatjuk. Ilyen segédanyagokként pl. tabletták vagy drazsék előállítása esetén tejcukor, keményítő, ta^kuim, sztearinsav stb., szirupok előállítása esetén répacukor-, invertcukorvagy glükóz-oldatok és hasonlók, injekciós készítmények előállítása esetén víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpok előállítása esetén természetes vagy keményített olajok, viaszok stb. alkalmazhatók. Az említett gyógyszerkészítmények e mellett megfelelő tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, oldásközvetítő-, édesítő-, színezöszereket, aromaanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A találmány szerinti új vegyület a természetes ACTH-lhoz hasonlóan depotJhatású készítmény alakjában is alkalmazható^ A találmány szerinti eljárással előállított új pentakozapeptidet és sóit közibenső termékként is felhasznál-2