152787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazinoil-amido-guanidinszármazékok előállítására

•• 15 3 • i szubsztituált származékát alkalmazzuk. Az (1) általános képletű oxazinszáirmazék szintén új vegyület. A találmány szerinti reakciót a csatolt a) reakcióvázlaiton szemléltetjük, melyben a szulbsztituensek jelentése a fentiekkel egyező. A találmány szerinti eljárással előállított (2) és (3) általános képletű vegyületek diuretikus és nátriuretifcus tulajdonságokkal rendelkeznek, így ödéma, magas vérnyomás és más ha~ sonló betegségek terápiájára hasznosítók. A találmány szerinti eljárás főként oly vegyületek előállításánál tekinthető specifikusnak, melyek a pirazingyűrű 3-helyzetében acilamino^szubsatituenst (—iNHCOR

5) tartalmaznak, mivel ilyen típusú vegyületeket, mint pl. a (2) általános képletű vegyületet bonyolult módon lehet' másképpen előállítani. A fenti eljárás akkor is jól hasznosítható, ha a guanidino-gyökbe valamely aeil szufosztituenst kell bevinni (vagyis ha a (2) vagy (3) általános képletű vegyületekbe az R3-szubsztituensnek megfelelő adócsoportot kell bevezetni). Mint az a reakcióvázlatból kivehető, ha az (1) általános képletű 4iH-pirazin-[2,3-d] [1,3]-oxazin-4-ont aminoguanidinnel, illetve annak származékával reagáltatjuk, akkor a (2) általános képletű (3-acilamino-pirazinoilamido)-guamdineket kapjuk. Ez a reakció vízmentes oldószerben és iners légköriben bázisos kéínliatású reakciókörülmények között folytatható le. A tényleges reafcciófeltételek előírásait a kiviteli példák kapcsán részletesebben ismertetjük. Egyik jellemző kivitelezési módnak az tekinthető, ha az aiminoguanidinsót, illetve annak származékát nátriumalkoholáthoz adjuk, mely utóbbit in situ úgy készítünk,, hogy forrporiton tartott efcanollhoz vagy 2-prapanolhoz fémnátriumot acKink, a kiváló nátriumsót azután kiszűrjük. Az előzetesen valamely oldószerben, mint például etilacetátban vagy valamely alkoholban feloldott 4H-pirazino-[2,3-d] [l,3]-oxazin-4--ont hozzáadagoljuk az aminoguanidines oldathoz. A reakció hőmérsékletét célszerűen alacsony lértéken tartjuk, különösen célszerűnek bizonyult a klb. 10—40 C°-ig terjedő hőmérséklettartomány. Egyes esetekben a reakciókeverék f orrpontjáig terjedő hőmérsékleti értékeken folytatjuk le a reakciót. A reakció ideje általában 30 percnél rövidebb, jóllehet 1—3 órai vagy ennél hosszabb időtartam alatt is lefolytatható. A termék a reakiciókeverékből kikristályosodik és ismiéteit átkristályosítással tovább tisztítható. A (2) általános képletű (3-adlamino-pirazinoilamido)^guanidine(k könnyen Mdrolizálíhatók híg savakkal, mint sósavval, kiénsavval, foszforsavval vagy hasonló savakkal való kezeléssel. A hidrolízis szobahőmérsékleten is könynyen végibemegy, általában a 20—40 C° közé eső hőimérsékleit tartományt kell alkalmazni. A hidrolízis 1—4 óra alatt teljessé telhető. Ä terméket szűréssel nyerhetjük ki a reakció-2787 4 elegyből abban az esetben, ha a reakciókeveréket pl. alkáhfémhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, mely a terméket kicsapja. - A következő példák a találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek előállítás módját szemléltetik, azonban nem tekinthetők koriá- . tozásraak abban a tekintetben, hogy azokban milyen különleges reafadófeMóteleket alkalma-10 zunk, vagy mely speciális vegyületet állítjuk elő. 1. példa: 15 (3-acetamido^6-klórpárazinoilamido)guaniidin A lépés: aminoguanidinhidrokloiid előállítása 276 g (2 mól) aminoguanidinbikarbonátot 20 1500 ml vízben szuszpendálunk 5 literes háromnyakú jnechanikai keverővel felszerelt lombikban. A keveréket élénk keverésben tartjuk és gőzfürdőn 50—60 C°-ra melegítjük fel. A gőzfürdőt eltávolítjuk és élénk keverés közben 25 30 perc leforgása alatt lassú ütemben 12,2 n sósavat adagolunk a reakcióelegybe. Miután a teljes 300 ml (1,66 hiól) savmennyiséget beadagoltuk, a reakcióelegyet forrpontig melegítjük és az oldószert desztillálás útján eltávo-30 lítjuk. A víz utolsó nyomait csökkentett nyomáson való desztillálás útján eltávolítjuk (vízlégszivattyúval), amikoris fehér szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot 4 liter abszolút etanolból átkristályosítjuk és szobahőmérsék-35 léten levegőn megszárítjuk, amikoris 211 g (95%) aminoguanidinhidrokloridbt kapunk, amelynek olvadáspontja 160—16& C°. Az előbbinél nagyobb anyagmennyiség előállítása úgy történik, hogy 500 g (3,64 mól) 40 aminoguanidiníbikarbonátból és 200 ml vízből pépet készítünk és ehhez keverés közben mintegy 330 ml (4 mól) 37—38%-os sósavat adagolunk, amíg az oldat savas kémhatású lesz. Mivel a reakció endotenm, ezért a reakcióhoz 45 melegítés is szükséges. A reakdóelegy feldolgozása az előbbiekkel megegyezik. 50 B lépés: (3-acetamido-6-klór(pirazinoilamido)guanidin 1 g (0,044 mól) fémnátriumot 25 ml forrponton tartott etilalkoholban feloldunk és az így kapott oldatot 5 g (0,45 mól) aminoguanidinhidroklorid 100 ml etilalkoholban képzett olda-55 tához adagoljuk. A nátriumklorid finom fehér csapadékként válik ki, ezt vízmentes körülmények között szűréssel eltávolítjuk. Köziben 6 g (0,03 mól) 2-metil-6-klór-4H-pirazino-[2,3-d] [i,3]-oxazin-4-ont 125 ml forr-60 pontonw

tartott etilaoetátban feloldjuk. A két oldat összekeverése során azonnal sárga szilárd anyag válik ki. Ezt követően a reakciókeveréket 0—5 C°-ra hűtjük le és a szilárd anyagot kiszűrjük, kevés etanollal mossuk, amikoris 1,2 65 g (44%) (3-acetamido-6-klór-pirazinoiiLamido)-2