152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
9 alumíniumoxidon toromatografálhatjuk, és a megfelelő eluátumból a 21-ihidroxi->l! 6«,17 a -izopropilidéndioxi-4-Hp:regnén-3,2iO-dion-)21-a!cetátot izoláljuk. Ha a fenti műveleteket alkalmazzuk, azonban a 17a,21-dihidroxi-4wpregnén-3,20-dion 6«^metilszármazékából, vagy zl4 ' 6 -analQg származékából indulunk ki, akkor a megfelelő 21--a.cetoxi-4 6«, 17«-izapropilidénoxi-6a -metil-4--pregnén-3,20-d,iont, a 2| l-acetoxi-16«,17 a -izopropilidéndioxi-4,i6-preg!nadién-3,20^diont, vagy a 21-acetoxi-6-metil-18a ,17 a -izopropilidénoxi-4,6--pregn;adién-3r 20^diont kapjuk. 2. példa 2 g 21-hidroxi-16«,17a-izopropilidénoxi-4-pregnén-3,20-dion-21-aeetát, 15 ml vízmentes dioxán, 0,2 ml abszolút etanol és 2 ml etilortoformiát keverékéihez 1,4 ml 5%-os dioxános kénsavoldatot adunk. A reakciőkeveréket szobahőmérsékleten félóra hosszat (keverjük, majd 1—2 'ml pMdinnel kezeljük. 25 ml vizet adagolunk hozzá lassan ,és a képződött olajat fouzgatju'k és beoltjuk a kristályosodás elősegítése végett. A terméket szűrjük és 40% dioxán-víz eleggyel mossuk, majd .megszárítjuk, amikor is a 214^^0x1-16«, 17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion-21-acetát 3-enoletiléterét nyerjük. 2.50 mg fent kapott anyagot 5 nil vízmentes piridinben oldunk. Az oldatot —20 C°-ra hűtjük le, és 3 percig lasisan perfclorilfluoridot buborékoltatunk át rajta, majd víz és jég keverékére öntjük és több ízben etilaoetáttal extra'háljuk. A szerves fázist először híg sósavval, majd 5%-os nátriuniíhidrogénka;rbonát oldattal mossuk, végül szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot éjjelen keresztül 5 ml telített kloroformos sósavoldattal állni hagyjuk. A kloroformot eltávolítjuk, amikor is a 6«-fluo!r-21-hidroxi-160;,17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,2i0-dio:n-21-a'cetátot kapjuk. 385 mg nyers 2l l-hidroxi-16«,17«-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion-21-acetát 3-enoletiléterét 10 ml acetonbian oldjuk, amely 1,7 ml vízben oldott 0,17 g nátriumacetátot tartalmaz és a reaíkciókaveréket 0 C°-ra hűtjük lei 170 mg N-klórsz'Ulkcinimidet, majd azonnal 0,17 ml jégecetet adagolunk a raakeióelegyhez. Á reakcióelegyet jégfürdőben másfél óra hosszat keverjük, majd jeges vízre öntjük és etilacetáttal extráháljuk. A kivonatot megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éjjelen .» keresztül szobahőmérsékleten 5 ml telitett kloroformos sósavoldattal állni hagyjuk. A kloroform eltávolítása után 6a-klór-2il-Jhidroxi-16a, 17«-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion-21--acetátot ikapunk. 100 mg '6«-fluor-21^hidroxi-16a,17«-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion-21-aoetátot, 5 ml dioxánt, 50 mg dieiándiklórbenzokinont és 10 mg p-toluolszulfosavat nitrogénlégkörben éjjelen keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A terméket etilaoetáttal extraháljuk, nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, majd szárítás és 10 az oldószer eltávolítása után 6^fluor-21-ihidroxi-16«, 17«-izopropilidéndioxi-4,'6-pregnadién-3,20--dion-*21-acetátot kapunk. 500 mg 6-fluor-2.1-hidroxi-lßa 17«-propilidén-5 dioxi-4,6-pregnadién-3,20-dion.-21-iaoetátot 2,4 ml tiszta metanolban oldunk és 0,9 ml 1,33 n metanolos náitriumimetoxid-oldattal szobahőmérsékleten nitrogén-légkörben tíz percig reagáltatjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük, 10 majd szárazra pároljuk, végül n4iexánt desztillálunk le róla. A maradékot vízzel mossuk és szűrjük, majd súlyállandóságig szárítjuk, amikor is 6-fluor-2l il-hidroxi-16«,17«-izopropilidéndioxi-4,6-pregnadién-3,20-diont 'kapunk. 15 Ha az utóbbi két műveletben 6-fluor vegyület helyett 6-klór-származákból indulunk ki, akkor a megfelelő e-klór-származékokat kapjuk. ,, 20 3. példa Az alábbi műveletek, a b) reaikcióvázlaton vázolt 21-hidroxi-l 6«, 17«-izopropilidéndioxi-4--pregnén-3,20-dion kiindulási j&nyagra. épülnek 25 fel, azonban általánosan alkalmazhatók az a) reakcióvázlaton feltüntetett 3, 7 és 9 általános képletű kiindulási vegyületekre is. 500 mg 21-hidroxi-16«, na-izopropilidéndioxi^-pregnén-S^O-diont 25 ml 2,3-dihidrapiránban 30 szuszpendálunk. Ehhez pár csepp koncentrált sósavat csepegtetünk és a mágneses keverővel való keverést 6 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot petroléterrel trituráljuk és 35 metüénklorid-petroléter oldószerelegyből vagy éter-petroléter oldószerből átkristályosítjuk, amikor is 21-tetrahidropi'raniloxi-16«,r7<S! -izopropilidéndioxi-4-pregnéi n-3,20-diont kapunk. 350 mg 2il-tetrahidropiramloxi-16«17a -izo-40 propihdéndioxi-4-<pregnén-3,20-diont 25 ml vízrmentes melegített benzolban oldunk és a képződő oldatot szofoaíhőniérsékletre lehűtjük, majd 1,0 ml frissen desztillált etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszeriből nitrogénnel űzzük ki 45 és a reakciókeverékhez 560 mg nátriumhidridet adunk (58%-os ásványolajos diszperzió formájában). A rendszert ismét levegőtől mentesítjük és nitrogénnel töltjük ímeg, majd a reakciókeveréket mágneses keverővel éjjelen ke-50 resztül keverjük. A reakciókeveréket feleslegben alkalmazott telitett vizeis nátriumdiihidrogénfoszfát-oldatra öntjük, és a terméket négyízben benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat háromízben vízzel mossuk, végül vízmen-55 tes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az' oldószerek eltávolításával a nyersterméket kapjuk, amelyet éterben oldunk és nátriumsóján keresztül tisztítunk vagyis a terméket 10%-os nátriuimkarfoonát oldatba oldjuk át. A vizes 60 alkalikus kivonatokat ismét megsavanyítjuk telitett vizes nátriumdihidrogénfoszfát oldat feleslegével, majd éterrel és kloroformmal extraháljuk. A kombinált szerves kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra párol-65 juk, amikor is 2il-tetrialhidropii raniloxi-2-hidr-5
