152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
oximetilén-16«, 17a-izopropilidéndioxi-4-psregnén-3,20-diont, vagy annak formiátészterét kapjuk. 565 mg 2, l-tetrani'dropiraiúloxi-24hidroximetilén-16«, 1 7«-izopr opilidéndioxi-^pregnén-3; 20-diont és/vagy formiátészterét 9,0 ml abszolút 5 etanolban oldunk és 1,0,, ml abszolút etanolban oldott 60 mg (1,2 ekvivalens) hidrazinhidrát oldatot adagolunk hozzá. A keveréket nitrogénatmoszférában 3 óra 'hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson 10 szárazra pároljuk. A maradékot háromízben hideg vízzel mossuk és a kapott amorf szilárd anyagot 1 óra 'hosszat 80 C°-on nagyvákuumban szárítjuk, majd 36 ml metanolban, mely 5 ml metanolos nátriummetoxidot tartalmaz, 15 újból feloldjuk és 10 percig nitrogénlégkörben állni hagyjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük, és a keveréket etüacatáttal hígítjuk fel majd vízzel mossuk. Az oldószert leszárítás után eltávolítjuk, amikor is 21-tetrahidropira- 20 niloxi^l6M7e ^izaprapilidéndioxi J 20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]~pirazolt kapunk. 3 ml aibszolut etanolban 0,5 millimól 2(HetralhidrQpiiraniloxi-2^mdroximetilén-'lfial7a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-diont és/vagy 25 formiátészterét oldunk, ehhez az oldathoz 0,6 millimól nátriumacetátot, majd 0,6 millimól metilhidrazinszulfátot adagolunk. A reakciókeveréket nitrogénlégkörben 40 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk és melegen leszűrjük. 30 A szüredéket szárazra pároljuk. A száraz maradékot 50 ml metanolban, mely 10 ml 1,33 n nátriummetoxidot tartalmaz, feloldjuk és nitrogénlégkörben 10 percig állni hagyjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük, a keveréket 35 etilacetáttal hígítjuk fel és vízzel mossuk. Az oldószert leszárítás után eltávolítjuk, amikor is maradékként túlnyomó résziben l'^metil-21-tetralhidropiraniloxi-16«, 17«-izopropilidéndioxi-20--oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt kapunk. 40 565 mg 21-tetralhidropiraniloxi-2-hidroxirnetilén-16a,17Mzopropándiéncfroxi-4-pregnén-3',20-dio-nt és/vagy formiátészterét 130 mg (1,2 ekvivalens) fenillhidrazinnal nitrogénlégkörben viszszafolyató ihűtő alatt 8 ml abszolút etanollal 45 kb. 3 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. Vizet adunk hozzá és a terméket leszűrjük, amikor is amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet egymást követően vízzel, híg savval, vízzel és petroléterrel mosunk, majd 50 ismét feloldjuk 10 ml 1,33 n metanolos nátriummetoxid oldatot tartalmazó 50 ml metanolban és nitrogénlégkörben 10 percig állni hagyjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük, a re-. 55 akciókeveréket etilacetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert eltávolítjuk, amikor is túlnyomó résziben 2'-fenil-í21-tetrahidropiraniloxi-il6«,17«-propillidendioxi-20-oxo-4--<pregneno-[3,2-c]-ipirazolt kapunk. 60 Az l'-fenil- és 2'-feínil-2/l-tetralhidropiraniloxi-16«,17«^prapihdóndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2--c]-pirazol keverékét a következő módon állítjuk elő: 1 g 21-tetrahidropiraniloxi-2-ihidroximetilén- 65 12 -16«,17«-izoprqpilidéndioxi-4-pregnén-3,2()-diont és/vagy forimiátószterét 50 ml vízimentes dioxánban oldunk és feleslegben alkalmazott éteres diazometánnal kezeljük égy óra hosszat. A reakciókeveréket csaknem szárazra pároljuk be vákuumlban, etilaoetátot adunk hozzá és a szerves fázist kétízlben 2n vizes nátriumhídroxiddal és egyszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot azután megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A 21-tetrahidropiraniloxi-2--metoximetilén-16a ,17 a -izopropüidéndioxi-4--pregnén-3,20-diont szilikagélen vialó kromatografálás útján nyerjük. 580 mg fenti 2~metoximetilénj szteroidot, 10 ml etanolt és 130 mg (1,2 ekvivalens) fenilhidrazint nitrogénlégkörben melegítünk, amíg feloldódik. Majd nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket étilacetáttal felhígítjuk,, kétszer 2in kénsavval, kétszer 2,5n. nátriumhidroxiddal, majd kétszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot megszárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen vagy Floriszilen kromatografáljuk, amikor is l'-fenil- és 2'-feniI-2,l-tetrahidropira-mloxi-l'6«,17«-izopropilidél ndioxi-20HOxo-4-p.regneno-[3,2-c]-pirazol keverékét kapjuk.. 565 mg 21-tetrahidropiraniloxi-2-hid, roximetilén-16«, 17°Hizoproptilidéndlioxi-4-ipregnón-3,20-diont és/vagy formiátészterét 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd 100 mg (1,2 ekvivalens) nátriumacetáttal, végül 195 mg (1,2 ekvivalens) p~fluorfemlJ hidrazinhidrokloriddal kezeljük. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiűzzük és a reakciókeveréket gyorsan forrpontra melegítjük. Egy óráig' tartó visszafolyató hűtő alatt való forralás után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk fel, az éteres fázist háromszor 2,5 n sósavval, háromszor 2,5 n nátriumhidroxiddal, végül vízzel mossuk. Az éteres fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. Ezután 50 ml metanolban, melyben 10 ml 1,33 n metanolos nátriummetoxid oldatot oldottunk, ismét feloldjuk és az így képzett reakciókeveréket nitrogénlégkörben állni hagyjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük, a reafceiókeveréket étilacetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. Leszárítás után az oldószert eltávolítjuk, amikor is 2'-(p^fluorfenil)-21-tetra!hidropiraniloxi-16«.17«-izopropilidendioxi-20jaxo-4-pregneno-'[3,2-e]-pirazolt kapunk. Az l'-(p-fluorfenil)- és 2'-(p-fluorfenil)-21--tetriahidropiraniloxi-li6«,17«-izopropilidéndiioxii-20-oxo-4npregnel no-[3,2-c]-pirazol keverékét a következő módon készítjük: 1 g 21-tetrahidropiraniloxi-2-hidroximetilén-16«,17«-popropilidéndioxi-4-preg, nén-3,20-diont és/vagy ' formiátészterét 50 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd 1 óra hosszat feleslegben alkalmazott éteres diazometánoldattal kezeljük. A reiakeiókeveréket vákuumban csaknem szárazra párojuk be, etilacetátot adunk hozzá, és a szerves fázist kétszer 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatoklat megszárítjuk és 6
