152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
152782 21 22 kül 5 ml metanolban feloldjuk, amelyhez előzőleg 20 mg p-toluolszulfosavat adagoltunk. A reakciókeveréket 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, etilacetátot adunk a maradékhoz 5 és a szerves fázist többízben hígított nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk. A vízmentesített oldatokról az oldószert ledesztilláljuk, és semleges kémhatású alumíniumoxidon való kroma^ tografálás után N-acetil-21-hidroxi-16alfa,17alfa- 10 -iziop| ropilidéndioxi-20-oxO'-4-pregneno-[3,2-c]-fpirazolt kapunk. 7. példa: 15 Az ebben a példában foglalt műveleteket az e) reakcióvázlaton vázoljuk. Jóllehet a műveletek 21-hidr oxi-16 alfa, 17alf a-izopropilidéndioxi-20-oxo<-4-pregneno-[3,2-c]-pirazol kiindulási 20 anyagra vonatkoznak, azonlbian más kiindulási anyagok esetében is, így az összes N-helyzetben nem szubsztituált szteroido-pirazolra, amelyéket a b) reakcióvázlaton 13A és 13B, valamint a c) reakcióvázlaton 25A és 25B éltalános képle- 25 tekkel szemléltettünk, általánosan, alkalmazhatók. H-a az N-szubsztituált származékokat hasz-v náljuk fel, akkor első lépésben az N^karbonil-származékök képzését és az utolsó lépésben az N^karbonil-csoport eltávolítását mellőzzük. 30 150 ml metanolban. 3,70 g 214iidroxi-16alfa,-17alfa-izopropilidéndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt oldunk és ehhez 0,01 mól sósavat tartalmazó 30 ml vizet adunk. Majd 8 ml vízben 0,8.1 g kalciumcianátot oldunk és az 35 előbbi reákciókever ékhez adjuk, majd az egészet éjjelen keresztül szobahőmérsékleten, állni hagyjuk. A metanol egy részét forgó elgőzölög1 tetőben vákuumban eltávolítjuk, majd további vizet adunk hozzá és a kivált anyagot szűréssel 40 elkülönítjük. Metanolból való átkristályosítás után az N^karbamoil-szteroidó-pirazolt megfelelő •tisztaságban nyerjük ki a következő reakciólépéshez. 85 mg N-karbamoil~21-Jhidroxi-16alfa,17alfia,- 45 -izopropilidéndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,.2-c]-pirazolt 0,5 ml piridinben oldunk, a hőmérsékletet 0 C°-ra hűtjük le és 0,03 ml metánszulfonilkloridot adagolunk hozzá. A képződő oldatot 0 C° körüli hőmérsékleten állni hagyjuk meg- 50 közelítőleg 1 óra hosszat. Ezután a reakciókeverékhez vizet adagolunk és a képződő csapadékot etilacetáttal való extrakcióval nyerjük ki, 'vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és N-karbamoil-21-hidr oxi- 55 -16alfa,17alfa-izopropilidéndioxi-20-oxo-4-paregb neno-[3,2-c]-pirazol-21-mezilátot kapunk. 180 mg fenti terméket feloldunk 10 ml acetonban, amelyhez előzőleg 300 mg nátriumjodidot adagoltunk. A képződött elegyet a forrpont 60 hőmérsékletén közel 1 óra hosszat melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le és vízzel hígítjuk. Etilacetáttal való extrakció után az oldatot szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, amikoris N-karbamoil-21-jód-16al- g5 fa,17alfa-izopropilidé;ndioxi-20J oxoH4-pregnenot-[3,2-c]-pirazolt kapunk. 100 mg fenti terméket 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében felolödunk. A képződő oldathoz 500 mg nátriumbiszulfitot adagolunk és a reakciókeveréket a forrpont hőmérsékletén 'mintegy 1 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet a forralás után lehűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát vákuumban való eltávolítása után kapott maradékot éjjelen keresztül szobahőmérsékleten 5 ml metanollal és 1 ml 1 mólos metanolos nátriurrametoxiddal nitrogénlégkörben állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az anyaghoz etilaoetátot adunk hozzá és vizes mosás után az oldatot leszárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot semleges kémhatású alumíniumoxidon krómatografáljuk, amikoris N-karhamoil-16alfa,17alfa-izopropilidéndioxi-20-oxo-4-.preg-i neno-[3,2^c]-pirazolt kapunk. 32 g Ag3 P0 4 -ot és 10 ml 1.00%-os foszforsavat élénk keverés közben 1 literes háromnyakú gömblornibikban reagáltatunk. A kapott ezüstdihidrogénfoszfátot kétszer dietiléterrel mossuk, ezt dekantálás útján leválasztjuk a foszforsav egy részének eltávolítása végett. A kinyert ezüsthidrogénfoszfát fedésére 200 ml acetonitrilt alkalmazunk és a reakciókeveréket forrpontig melegítjük fel. A forrpont hőmérsékleten 20 g N-karbamoil-21-jód-16a,17a -izopropi'lidéndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt adagolunk hozzá és a reakciókeveréket nitrogénlégkörben és keverés közben 75 percig reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután mintegy 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 200 g jeges vizet adagolunk hozzá és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk 25 C° hőmérséklet alatt. A képződő vizes oldat pH értékét 6,4-re állítjuk be 23 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat beadagolása útján. Ekkor csapadék válik ki, amelyet szűréssel távolítunk el. A kivált csapadékot vízzel mossuk, míg a mosóvízben ibolyántúli fényt abszorbeáló anyag nem mutatható ki. A szüredéket és a mosóvizeket egyesítjük és kifagyasztjuk a szilárd anyag vízből való kinyerése végett. A kinyert, szilárd anyagot 7 adagban 770 ml metanollal trituráljuk. A metanolban nem oldható anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket ezután vákuumiban 200 ml-re töményítjük be és oly oszlopon engedjük át, amely 60 g hidrogén ciklusú (IR—120) kationcserélő gyantát tartalmaz. Az oszlopot addig mossuk metanollal, míg a metanolban ibolyántúli' fényt abszorbeáló anyagok nem mutathatók ki. Az egyesített eluált anyagokat és mosóvizeket 15 ml térfogatra pároljuk be, és éhhez 150 ml étert adagolunk. A kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 16 óra hosszat exszikkátorban szárítjuk, amikoris N-karbamoil-16a ,17a-izopropilidéndioxi-20-oxo-4-pregneno"[3,2-c]-fpiírazol-21-dihidrogénfoszfátot kapunk. 0,75 g N-karbamoil-214iidroxi-l6«, 17«-izopropilid:éndioxi-20-oxo-44pregneno-[3,2~c]^pirazol-21jmezilát, 202 mg lítiumklorid és 30. ml dili
