152737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-benzo-tiapirán-származékok előállítására

152737 10 15 20 25 30 a szerves magnéziuinvegyületet elbontjuk olymódon, hogy a reakcióterméket belekeverjük 18 g ammóniumklorid, 75 ml víz és 75 g jég elegyébe. Az ennek során kristályosan-kiváló anyagot -szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk, Etilacetátból. történő kétszeri kristályosítás után analitikailag tiszta~ állapotban kapjuk a 7-klór-4-hidroxi-4-(l-metil-piperidil-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapiránt, amely 204—206° állandó olvadáspontot mutat. d) 7-klór-4-(l-metil-piperídilidén-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán. 17,95 g 7-klór-44iidroxi-4-(l-metil-piperidil-4)-tieno [2,3-b] |l] benzotiapiránt 21,7 ml ecetsavanhidriddel és 2,0 g vízmentes nátriumacetáttal 5 óra hosszat forralunk visszafölyató hűtő alatt, 170° hőmérsékletű fürdőben. Ezután az eoetsiavanhidrid túlnyomó részét részleges vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 125 ml kloroformban oldjuk és az oldatot belekeverjük 20 ml tömény nátronlúg és 50 g jég elegyébe. A kloroformos réteget elkülönítjük, összesen 50 nil vízzel mossuk, vízmentes káliumfcarbonáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot acetonból háromszor átkristályosítva analitikai tisztaságban kapjuk a 7-klór-4~ -(l-metil-piperidilidén-4)-tieno [2,3-fo] [1] benzotiapiránt, amely 142—144° állandó olvtadáspcHV töt mutat. 2. példa: 7-bróm-4-(l-metil-piperidilidén-4)-tiéno [2,3-b] [1] benzotiapirán. a) S-(2-tienil)-4-bróm-tioszaIicilsav. 154,3 g 2-merfcapto-tiofén-káliumsó, 318,1 g 2,4-'dibrÓ!m-4benzoesav-Jkéliumsó, 20,0 g káliumjodid és 10 g réz^bronz elegyét 1600 ml dietilénglikol-monometiléter hozzáadásával 12 óra v hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 220° fürdő-hőmérséklet mellett. Ezután a reakcióelegyet vákuumban, 150° hőmérsékletű fürdőben bepároljuk. A bepárlási maradékot melegen felvesszük 1600 ml vízzel, leszűrjük és a szűredéket 100 ml tömény sósavval kongóvörösre megf savanyítjuk. A levált terméket leszívatjuk, megszárítjuk, majd jégecetből, azután klórbenzolból és végül metilizdbutilketonból ((mindegyik oldószerből egyszer) átkiristályosítjuk. Az így kapott analitikai tisztaságú S~(2-tienil)-4--bróm-tioszalicilsav 238—240°-on olvad. b) 7-bróm-4-oxo-tieno [2,34>] [1] benzotiapirán. 113,5 g S-(2-tieml)~4-bróm-tioszalicilsav és 245 ml tömény kénsav elegyét keverés közben 2 óra hosszat hevítjük 110° hőmérsékletű fürdőben. Ezután a reafecióelegyet 700 g jégre öntjük, leszívatjuk, a szűrőn maradt szilárd^termiéket 170 ml 10%-os nátronlúg és 2800 ml víz elegyében 1/4 óra hosszat szuszpendáljuk, majd ismét leszívatjuk és vízzel alaposan kimossuk. Szárítás után a terméket xilolból egyszer, majd etilérikloridból kétszer átkristályosítjuk. Az így 65 kapott analitikai tisztaságú 7-bróm-4-oxo-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán 217—220°-on olvad. c) 7-bróm-4-hidroxi-4-(l-metil-piperidil-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán. Egy alaposan kiszárított készülékben 2,58 g miaghéziumforgácsot felülrétegezünk összesen 60 ml tetrahidrofurán egy részével, majd a magnéziumot egy jódkristállyal és néhány csepp etilénbromiddal aktiváljuk. Ezután 14,15 g 1--metil-4-klór-piperidint a tetrahidrofurán tö'bbi részében oldunk és ezt az oldatot 65° fürdő-hőmérséklet mellett úgy csepegtetjük a reakcióelegyhez, hogy a reakció állandóan folyamatban maradjon. Ezt követően a reakcióelegyet 100° fürdőhőmérséklet mellett 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 40° belső 'hőmérsékletre hűtjük és 11/2 óra alatt, 'kis adagokban hozzáadunk összesen 21,0 g 7-bróm-4-oxo-tieno [2,3-b] [1]-benzotiapiránt, majd 65° fürdő-hőmérséklet mellett a reakciót további 1 óra hosszat folyni hagyjuk. Lehűlés után a szerves magnéziumvegyületet 20 g ammóniumklarid, 100 ml víz és 100 g jég elegyébe való bekeverés útján elbontjuk. A kristályos alakban leváló terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuik. Hússzoros mennyiségű absz. etanolból történő kétszeri átkristályosítás után kapjuk, a tiszta 7-bróm-4--hidroxi-4-(l-metil~piperidil-4)-tieno [2,3-b] [1]-benzotiapiránt, amelynek olvadáspontja 203— 205°. d) 7-bróm-4-(l-metil-piperidilidén-4)-tieno [2,3^b] [1] benzotiapirán. 19,97 g 7-bróm-4-hidroxi-4-(l-metil-piperidü-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapiránt 21,4 ml ecetsavanhidrid és 2,2 g vízmentes nátriumacetát hozzáadásával 5 óra hosszlat forralunk visszafolyató hűtő alatt, 170° hőmérsékletű fürdobeir. Az ecetsavanhidrid túlnyomó részét részleges vákuumban ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 30 ml tömény nátronlúg és 110 g jég elegyébe bekeverjük, A kloroformos ' réteget külön választjuk, összegen 60 ml vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot hússzoros mennyiségű acetonból, derítőszén hozzáadásával kétszer átkristályosítjuik. Az így kapott iiszta 7-bróm-4-(l-metil-piperidilidén-4)-tiena [2,3-b] [1] benzotiapirán 143—145°-on olvad. 55 3. példa: 7-metoxi-4-(l-meitil~piperidilidén-4)-tieno [2,3-b] [ljibenzotiapirán. a) S-(2-tienil)-4j

metoxi-tioszalicilsav 10 45 50 60 A kondenzációs reakciót az 1. példa a) pontjában leírt módon folytatjuk le; ennek során a kiindulóanyagok következő mennyiségeit alkalmazzuk: 190 g 2-merl

kapto-tiofén-.káliumsó, 332 g 2-bróm-4-metoxi-benzoesav-'káliumsó, 25 g