152737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-benzo-tiapirán-származékok előállítására
3 152737 4 jódatomot, vagy valamely 1—4 szénatomé« alkoxicsoportat (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxi-csoportot), vagy pedig valamely 1—4 szénatomos alkilmerkapto-csoportoi; (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutil-mer'kapto-csoportot) tartalmaznak. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R = hidrogén, ismeretesek, a többi e képlet szerinti vegyület például úgy állítható elő, hogy a 2-merkaiptotiofén egyik alkálifémsóját és a 2-forómbenzoésav, egyik alkálifémsóját, amelyekben a 44ielyzetben egy halogénatom, egy alkoximerkapto- vagy egy alkilmerkaptocsoport van behelyettesítve, alkalmas szerves oldószerben felemelt hőmérsékleten egymással kondenzáljuk, és az így kapott, a 4-helyzetben behelyettesített S-(2-tienil)-tioszalicilsavat, például tömény kénsavval való hevítés útján, molekulán belüli gyűrűzáródásnak vetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tieno-benzotiapirán-származékok erős neuroleptikus és szedatív (nyugtató) hatást mutatnak, és ezért mind téveszmékkel és halucinációkkal járó kóros pszichikai állapotok leküzdésére, mind pedig pszichilkailag egészsévges személyek nyugtalanságának, és izgalmi állapotainak tompítására alkalmazhatók. Emellett e vegyületek határozott antihisztamin-, antikolerg-, adrenolitikus és szerotoningátló hatásokkal rendelkeznek. E hatásaik folytán ezek a 'készítmények különféle allergiás állapotok, többek között asthma bronchiale gyógykezelésére is alkalmazhatók. összehasonlításul -alább közöljük a már említett 616 813 sz. belga szabadalom szerinti eljárással készült 6-klór-4-(metil-piperidilén-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapiránmalemát és a jelen bejelentés szerinti eljárással előállított 7-klór-4-(l-metil-piperidilén-4)-tieno [2,3-] [1] benzotiapiránmaleinát hatásának számadatait. ED50 mg/kg 64dór-vegyület a belga leírás szerint 7nklór-vegyület jelen bejelentés szerint Narkózis potenciálása 12 4,9 A spontán aktivitás gátlása 4,6 kb. 3,0 A kondicionált menekülési reakció gátlása 5,7 5,0 Az emocionális defekáció gátlása 4,8 2,1 Katalepsis > 30 > 30 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 Az összehasonlító kísérletek tehát azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti 7-klór-ve-65 gyületet neuroleptikusan hatásosabb, mint a 616 813 sz. belga szabadalmi leírás megfelelő 6--klór-jvegyülete. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva, és a közölt értékék korrigálatlanok. 1. példa: 7-íklór-4(l-<metil-piperidilén-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán. a) S-(tienil-2) -4-klór-tioszalicilsav. 83,0 g 2-merkapto^tiofénj kálimsó (a szabad 2--merkapto-tiofén 166°-on forr), 140 g 2-bróm-4-klór-benzoesav^káliumsó (a szabad sav op.-ja 154—155°), 17,0 g káliumjodid és 2,7 g réz-bronz elegyét 320 ml dietilén-glikol-monometiléterrel, 220° hőmérsékletű fürdőben, keverés közben 15 óira hosszat forraljuk visszafolyató, hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután vákuumban 150° fürdő^hőmérséklet mellett bepároljuk. A bepárlási maradékot 600 ml vízzel felvesszük, szűrjük és 130 ml 18%-os sósavval kongovörösre megsavanyítjuk. A levált anyagot szűréssel elkülönítjük és benzolból kétszer átkristályosítjuk. Az analitikai tisztaságú S-(tienil-2)-4--klór-tioszalicilsav 225—227°-on olvad. b) 7-klór-4-oxo-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán. 20 g S-(tienil-2)-4-klór-tioszalícilsav és 50 ml _ tömény kénsav elegyét 110° hőmérsékletű fürdőben 2 óra hosszat hevítjük keverés közben. Ezután-a rejaikcióelegyet bekeverjük 100 ml vízbe, leszívatjuk és a szűrőn maradt szilárd terméket 1/4 óra hosszat 25 ml tömény nátronlúg és 250 ml víz elegyében szuszpendál'va tartjuk, majd ismét leszívatjuk és vízzel alaposan mossuk. A terméket szárítás után forrásban levő xilolból kétszer átkristályosítjuk. Az analitikai tisztaságú 74dór-4-oxo-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán 175—177°-on olvad. c) 7-klór-4Hhidroxi-4-(l-metü-piperidil-4)-tieno [2,3-b] [1] benzotiapirán. Egy alaposan kiszárított készülékben 2,90 g magnéziumforgácsot az összesen felhasználandó 70 ml tetrahidrofurán egy részével felül rétegezünk, majd egy jód-<kristállyal és néhány csepp etilénforomiddal aktiváljuk a magnéziumot. Ezután 65° fürdő-hőmérséklet mellett 15,9 g 1-metil-4-klór-piperidint a tetrahidrofurán többi részében oldva csepegtetünk hozzá olymódon, hogy a reakció állandóan folyamatban maradjon, Ezt követően a reakcióelegyet 100°-os olajfürdőben 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 40° belső hőmérsékletre lehűtjük, 1 1/2 óra alatt kis adagokban összesen 20,0 g 7-klor-4--oxo-tieno [2,3-b] [1] benzotiapiránt adunk hozzá és 65° fürdő-hőmérséklet mellett további 1 óra hosszat hagyjuk a reakciót folyni. Lehűlés után 2
