152728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-pirazinamido) guanidin vegyületek előállítására
alkil-csoport, akkor a rövidszénláncú alkilcsoportok azzal a nitrogénatomimal, amelyhez kapcsolódnak, valamely ciklusos szerkezetet, főként 5—<8 tagú gyűrűs csoportot, célszerűen a nitrogénatommal 1-pirrolidinil-, piperidino-hexaihidro-iUazepinil- vagy oktahidro-l-azocinil-csoportot vagy elbhez hasonló csoportot képezhetnek, R2 jelentése hidrogén vagy acil-esoport, pl. R7 CO-csoport, melyben R 7 jelentése hidrogén vagy rövidszénláncú alkil-csoport, R3 és R 4 jelentése lehet'azonos vagy eltérő, éspedig hidrogén, célszerűen egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkil-csoport, 3—>6-tagú gyűrűt tartalmazó ciklusos csoport, mimellett előbbi csoportok szübsztituensei lehetnek: halogén, hidroxil-csoport, aril-csoport, főként fenil- vagy szubsztituált fenil-csaport, a fenil-csoport szubsztituensei lehetnek: \ rövidszénláncú alkil-csoport, halogén, mint klór, bróm, fluor és hasonló csoportok, amino-csoiport, célszerűen di-rövidszénláncú alkil-amino-csoport, amelyben az alkil^csoportok közvetlenül vagy közvetve heteroatomon, mint oxigénen keresztül az aminocsoport nitrogénjével ciklusos szerkezetet képezhetnek, rövidszénláncú alkil-csoportok, melyek vagy közvetlenül vagy valamely heteroatomon keresztül, azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, valamely ciklusos szerkezetet, célszerűen 5- vagy 6-tagú gyűrűt, mint 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolino-csoportot képezhetnek, aril-csoport, célszerűen rnononukleáris aril-, mint fenil-csoport, vagy halogénnel, ill. rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csopart, amino-, vagy szubsztituált amino-csoport, célszerűen di-rövidszénláncú alkü-aminocsoport. A találmány szerinti vegyületek nátriuretikus tulajdonságuknál fogva értékesek. Abban különböznek csaknem az összes hasonló hatásos diuretikus vegyülettől, hogy szelektív módon fokozzák a nátriumionók kiválasztását anélkül, hogy a káliumion kiválasztásra hasonló befolyást gyakorolnának. A többi ismert diuretikus szertől kiváltott káliumionveszteség gyakran komoly izomgyengeséget okoz. Minthogy a találmány szerinti vegyületek: relatíve a káliumion-kiválasztást . nem fokozzák, ezért felhasználásuk diuretikus szerként előnyt jelent. A találmány szerinti vegyületek diuretikus szerként ödéma, magas vérnyomás és ilyen terápiába tartozó beter-^égek kezelésére használhatók fel. A találmány szerinti "vegyületek, vagyis az új (3-aminopirazinámido)-guanidinek más diuretikus szerekkel együttesen adagolva gátolják a káliumion nátriumionokkal való együttes ki-5 választását, tehát csökkentik a káliumionok kiválasztását és ezzel többlethatást biztosítanak, kiküszöbölik az ismert hasonló szerek fentebb vázolt hátrányos hatásait. A találmány- szerinti vegyületek tehát ezenkívül más diuretikus sze-10 rekkel való kombinációban az egyébként fennálló káliumion-veszteséget megszüntetik, mimellett önmagukban is felhasználhatok diuretikus és/vagy szaluretikus szerként. Egyes esetekben célszerű lehet a találmány 15 szerinti vegyületeknek valamely gyógyászatilag alkalmazható savval képzett sóját felhasználni, így a sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületek előállítására 20 különböző kémiai módszerek váltak be, míg egyes speciális vegyületek előállítása során specifikus módszerek szükségesek. A találmány szerinti vegyületek előállítására általánosan használható eljárást az a) reakcióvázlaton 25 szemléltetünk. A reakcióvázlaton szereplő szubszti tuensek jelentése a fentebbiekkel megegyezik. A reakcióvázlaton a metilészter csak szemléltetési célokat szolgál, mivel egyéb alkoholokkal képzett észtert, főként rövidszénláncú 30 alkoholokkal képzett észtert is felhasználhatunk. Meg kell jegyezni továbbá azt is, hogy ez az alkoxi-csoport a végtermékben már nem jelenik meg. 35 Az a) reakcióvázlat szerinti szintézist célszerűen vízmentes körülmények között végezzük, oldószer jelenlétében vagy távollétében. Oldószerként metanolt, etanolt, vagy izopropilalkoholt használhatunk fel. A kívánt végterméket 40 általában a reakcióelegy csökkentett nyomáson való ledesztillálása, majd hűtése és a szilárd termék kiszűrése útján nyerhetjük ki. A tisztítást gyakran úgy végezzük, hogy a terméket sóvá, pl. ihidrókloridsóvá alakítjuk át, és ezt a ' 45 megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyből -átkristályasítjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítására használatos másik kiviteli módot a b) reakció-50 vázlaton szemléltetjük. A b) reakcióvázlaton szereplő Y szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkil-, mint benzil-csoport lehet. A b) reakcióvázlaton szemléltetett módr-. szer szerint a (4) általános képletű hidrazid-55 származékot szokásos módon állítja elő, ezután pl. 2-metil-2-tiopszeudokarbamiddal melegítjük, mely utóbbit célszerűen dimetilszulfoxid oldószerben oldottuk fel. A kívánt (1) általános képletű végterméket úgy nyerjük, hogy az ol-60 dószert csökkentett nyomáson desztilláljuk és a maradékot vizes sósavval extraháljuk. A kivonatból hűtésre kristályos hidrogénkloridsó válik. ki. Adott esetben a kivonatot valamely bázissal semlegesítjük, amikoris a termék sza-65 bad bázis formában válik ki. 2
