152727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-5,6-diszubsztituált-pirazinoil)-guanidin-vegyületek előállítására
1.52727 lépésével analóg K-séma szerinti reakciókat írnak le egyéb aralkil-guanidinek előállítására, míg a 133—141. sorszámú példák a 123. példa B lépésével analóg L-séma szerint a megfelelő l-pirazinoil-3-^aralkil-guanidinek előállítását példázzák. A 142—145a. példák l-pirazinoil-3,3-diszubsztituált-guanidinek előállítását illusztrálják. Hasonló vegyületek előállítását példázzák a 146—153. sorszámú, M-séma szerinti példák is. Végül a 154—156. sorszámú példák a találmány szerinti új vegyületek gyógyászatilag felhasználható termékekké történő kiszerelését illusztrálják. 1. példa: Metil-3-amino-5-(p-klór-anilino)-6-klór-pirazinoát előállítása 3. példa: Metil-3-arnino-5-metoxi-6-klór-pirazinoát előállítása 5 1,1 g (0,003 mól) metil-3-amino-5,6-cliklór-pirazinoátot 200 ml forrásban levő. vízmentes metanolban oldunk, majd 115 mg (0,6*05 g-atom) fém nátriumból 20 ml vízmentes metanollal 10 készített nátrium-metoxid-oldattal kezeltük. A lehűléskor elkülönülő terméket szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd megszárítjuk. Ilyen módon 1,0 g (92%) metil-3-amino-5-metoxi-6--klór-pirazinoátot kaptunk, amely acetonitril-15 bői való átkristályosítás után 255—257 C°-on olvad. Elemzési eredmény CrHgClNsCVra számítva: C; 38,63; H: 3,71; N: 19,31; 20 Talált: C: 39,00; H: 3,82; N: 18,76. Vízhűtésű . kondenzátorral, kalcium-kloridos szárítócsővel és mágneses keverővel felszerelt egy-literes, egy-nyakú gömblombikba 11,1 g (0,05 mól) metil-3-amino-5,6-diklór-pirazinoátot, 19,7 g (0,155 mól) p-klór-anilint, 17,9 g (0,11 mól) p-klór-anilin-hidrokloridot és 500 ml 2--propanolt adagoltunk be. A reakcióelegyet 24 órán át melegítettük gőzfürdőn visszafolyó hűtő alatt állandó keverés közben, majd szűrtük és lehűtöttük. Ilyen módon 13,9 g (89%) metil-3--ammo-5-'(p-klór-ianilino)-6-klór-pirazinoátot kaptunk. Acetondtrilből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 207—208 C°. Elemzési eredmény C^Hio^OjCVre számítva: C: 46,02; H: 3,22; N: 17,89; Talált: C: 45,96; H: 3,10; N: 17,86. 2. példa: 25 30 35-40 Metil-3-amino~5-dimetil-amino~6-klór-pirazinoát előállítása 45 Mechanikus keverővel, és szárítócsővel védett" visszafolyó hűtővel ellátott 5 literes, háromnyakú lombikba 178 g (0,8 mól) 3-amino-5,6--diiklór-pirazinóátot és 1,1 liter 2-propanolt adagoltunk be. A szuszpenziót keverés közben kezeltük 200 g (4,44 mól) dimetil-amin 2 liter 2-propanollal készített oldatával, majd a keveréket 1 órán át forraltuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldatot jeges fürdőben lehűtöttük, és az elkülönülő kristályos terméket szűréssel eltávolítottuk, majd megszárítottuk. A kapott 177,2 g (97%) metil-3-amino-5-dimetil-amino-6-klór-pirazinoát olvadáspontja 145—146,5 G° volt. Metanolból végzett átkristályosítással 145,5—146,5 C°-on olvadó anyagot kaptunk. Elemzési eredmény CgHuCl&tCVre számítva: C: 41,66; H: 4,81; N: 24,29; Talált: C: 41,73- "• 4,52; N: 24,24. 4. példa: Metil-3-amino-5-metil-merkapto-6-klór-pirazinoát előállítása Keverővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott egy literes gömblombikba 4,44 g (0,02 mól) metil-3-amino-5,6-díklór-pirazinoátot és 700 ml vízmentes metanolt adagoltunk be. Az észtert tartalmazó oldathoz 1,92 g (0,04 mól) metil-merkaptánból 30 ml metanollal és 4,2 ml (0,021 mól) 20%-os vizes nátrium4iidroxid-oldattal készített nátrium-metil-merkaptid oldatot adtunk 10 perc alatt. Az oldatot 15 percen át forraltuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtöttük és az elkülönülő terméket szűréssel eltávolítottuk. Metanolból végzett átkristalyosítás után 3,3 g (71%) metil-3-amino-5-metil-merkapto-6-klór-pirazinoátot kaptunk 212—214 C°- olvadásponttal. Elemzési eredmény C7 H 8 ClN 3 0 2 S-re számítva: C: 35,98; H: 3,45; N: 17,98; Talált: C: 36,24; H: 3,33; N: 17,91. 5. példa: •••;'. Metil-3-amino-5-merkapto-6-klór-pirazinoát 50 előállítása Egy 200 ml-es lombikba beadagolunk 9,6 g (0,04 mól) nátrium-szulfid-nonahidrátot, 10 g ként és 80 ml abszolút etanolt, 30 percen át 55 visszafolyó hűtőn hevítjük, majd 25 C°-ra lehűtjük. Az oldatot 8,9 g (0,04 mól) metil-3-^amino-5,6-diklór-pirazinoáttal kezeljük, 25 C°on egy órán át keverjük, szűrjük, majd ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot szűrés-60 sei elkülönítjük, megszárítjuk, és így 7,8 g (89%) terméket kapunk. Híg ná|rium-hidroxid-oldatban való oldással és ecetsavval való kiesapással végzett tisztítás után 207—208 C°-on olvadó (bomlással) metil-3-amino-5-merkapto-6-klór(55 -pirazinoátot kapunk. 4
