152721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánok előállítására
5 vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lelhetnék. Adott esetiben sterilizálva vannak és illetve vagy segédanyagokat mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az bzmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 1. példa 12.0 g (—)-3-hidroxi-imorfináínt 100 ml dimetilformamídban feloldunk és a kapott oldatban szuszpehdált 7 g káliuinkarbonát jelenlétében kavarás közben csapperiként 6,5 g l^metil-ciklopropánkarbonsavkloridot adunk hozzá. A rea'kcióelegyet ezután 4 óra hosszat 1001 —110 C°ra hevítjük és ezt követően a szervetlen sóktól szűréssel és az oldószertől besűrítessél megszabadítjuk. A maradékot ezután benzol-fautanol elegyéfoen (1 :1) felvesszük és egymás után hígítoitt sósavval és vízzel mossuk. Az oldószerelegy elpárologtatásia után a nyers (—J-S-thidroxi-^N- (1 '-metál-cikloipropilkianbonil)-.morfinán 6 g-ját 30 ml aibsz. tetraMdrofuránban feloldjuk és kavarás közben, nitrogén atmoszférában 2 g litiuimaluimímiuimhidrid 50 ml absz. éterrel készített szuszpenzióijához csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 óra hosszat visszafolyatás köziben főzzük, szobahőmérsékletre lehűtjük és lassan 100 ml víztartalmú étert, cseppenként 50 ml vizét és végül koncentrált sósavat adunk hozzá, amíg átlátszó oldatot nem kapunk.. A vizes ínész leválasztása után öhlhez 50 ml benzolt adunk és kavarás közben koncentrált -ammóniával meglúgosítjuk, a kivált szervetlen sókat lenuccsoljük és a szűrletet 50 ml benzol hozzáadása után vízzel mossuk. Az oldószerelegy ledesztülálása után a visszamaradó bázist acetonfból kristályosítjuk. Ily módon (—)-i3Jhidroxi-4N-(l'-!metil-ciklopTopitaetál)-morfinán t kapunk, olvadáspont 168— 170 C°; («)D23 =—76,6°±5° (c=0,3 metanolban). A közti termékként kapott (—)-3-ihidroxi~N-(1 'jmetil-ciikloprapilkarbonil)^morfinán aceton-petroióterből való átkrisitályosítás után 233— 234 C°-«n olvad; («)D 25 =179^° (c=l metanolbam). Az (—)-S-hidroxÍHN-(r-metil-ciklopropilmetil)-morfiriánt (—)-3-4iiéroxi-jmoiíináBnak (l'-<metil^MopropilJ-imetil-tooimiddal való reakciója útján, a 6. példában leírtakkal analog módon is megkaphatjuk. 2. példa 0,92 g nátrium 100 ml vízmentes alkohollal készített oldatához előbb 6,6 g (—)-3-hidroxi-N-(l '-*metil-ciklopropillkarbonil)-morfinánt (melyet az 1. példában leírt módon állítunk elő), majd ezt követően cseppenként és kavarás közben 12,6 g dimetdlszuMátöt adunk. A reaikcióelégyet két óra hosszat visszafolyatás közben főzzük, majd csökkentett nyomáson messzemenően bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel 6 és éterrel kirázzuk és az éteres oldatot eüb'fo hígított nátronlúggal és azután vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószertől megszabadítjuk. A maradékot izoprapil-5 éter és petroléter elegyéből kiristélyosítjuk, amikor is (—)^3-^metoxi^-(l'-m!etit<áklopropilkarbonil)-morfiiiánt kapunk, olvadáspont 119— 120 C°; (a)D25 =—4*6,2° (c=l,l «metanolban), 1,5 g htiiuimalaimíniuimhiidirid 100 ml vízmen-ít) tes éterrel készített szuszpanziójához nitrogén atmoszféráiban cseppenként -és kavarás közben 6,8 g (—^)-3--metoxi-4N-(r-imetil-ciklopropilkarbonil)-!morfinán oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás köziben főz-15 zük. A litiumalumímumtódrid feleslegéinek vízzel való elbontása után az éteres oldatot hígított sósavval extraháljuk és a sósavas oldatot ammóniával meglúgosítjuk. A kicsapódó bázist benzol és butenol elegyében (1 :1) felvesszük 20 és a kapott oldatot vízzel mossuk. A benzol-butanol elegynek csökkentett nyomáson való ledesztülálása után a maradékot alkoholos sósavas kezeléssel (—)->3-metoxi4M^(r-metil-ci!klopropiknetilj^morfinán-thidirokloriddá alakítjuk. 25 Ez aceton-éteriből való átkrisMlyosítás után 222—223 C°^on olvad; («)D 25 =51,1° (c=l metanolban). 3. példa 30 A 2. példában leírtakkal analóg módon (—)-3-hidroxi-iN-(l ^metil-Alopropukarbonil)-morf inánnak allillbromiddal 'vsaló reakciója és a képződő (—^)^3-^hlo^-iN-(l'-ime(tit-cikloprapil-35 kairbonil)-imorfinán ezt követő redukciója útján a (—^)-3^allüoxi^-(l'-met£L-ciMopropil!metil)-morfinánt kapjuk. E bázis tartfátja 150—ISI C°^on olvad; («)D 25 =—30,0 (c=l metanolban). 40 4. példa g A 2. példában leírtakkal analóg -módon a (—)_3-;hidroxi4N'(14me-til-a^^ -morfinánnafc propilbromiddal való reakciója 45 és a reaücióterméknek ezt követő litiumaiu.míniumhidrides redukciója útján a (—)-3-propiloxi-N^(l '-metil-ciklopropilmetilj-űnorf inánt kapjuk, olvadáspont 179—181 C°. 50 5. példa ßß g (—)^34mdroxi-N^(l,-inetil^öiklopropilmetü)4morfiinánt 50 ml aoetanhidaMben négy 55 óra hosszat visszafolyatás közben főzünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot éterrel felvesszük és az éteres oldatot jéghideg hígított nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel 60 mossuk. Az oldószHsr elpárologtatása és a maradéknak alkoholos teámhidrogén oldattal való kezelése után (—)-3-aoetoxi-N-(l'^metal~eiklopropilmetil)-imorf inián^hidroibnomidot kapunk, olvadáspont 223—224-C. («)D25 =—34,18° (c= 1,1 65 metanolban). %
