152721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánok előállítására
3 anyag nitrogénatomjának hidrogénjét úgy cserélhetjük ki, hogy a kiindulási anyagot a (4) képletű csoportot leadó savszármazékkal hozzuk reakcióba és a tsrtméklben a kanbonil-csopoirtot utólag metilén-csoporttá redukáljuk. 5 A (4) képletű csoportot leadó savszármazékok a megfelelő cikloallkárikarbonsavak halogenidjei, aníhidridjei és észterei lehetnek. Különösen előnyösek az (5) képletű hialogenidek, különösen kloridok és bromidök. Az ilyen cikloalikán- 10 karborisav-jszármazékok (cilkloalkil-csoportja ciklopropil- vagy cilklobutil-csoport lehet, amely kis szénatomszámú alkil-osaporttal, különösen metil-<soporttal' lelhet helyettesítve. A helyettesített ciklopropil-csoport példája az 1-metil- 15 -c3jklopropilj csoiport. Magasabb Z cikloalkil-csoportok a ciklopenitil- vagy cikldhexil-csoport vagy valamiely kis szénatomszámú alkil-csoporttal, különösen metil-csoporttal helyettesített ciklopentil- vagy ciklohexil-csioport. 20 Az (5) ik'épletű alcánkarlbonsavhalogenid reakcióját a (2) képletű vegyülettel előnyösen hidroxíl-csoportoktól mentes oldószerben, mint dknetilformapnidban, dioxánlban vagy acetonban ' és savlakatőszer, pl. alkálifémkarbonát, alkáli- 25 fémbidrogénkarlbonát vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Ezt a' reakciót előnyösen 20— 120 . C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyös továbbá, ha a (2) képletű kiindulási anyagok 1 móljára kfo. 1 mól-, cikloalkánkar- 30 bonsavhalogenidet használunk. Ha ugyanis (2) képletű kiindulási anyagiként • 34údroxi-vegyületet használunk és ezt a cikloalkánkarbonisavhalogenid feleslegével hozzuk reakcióba, ez esetben a 34ielyzetben is acilezés következik 35 be, amely az acil-esoport következő redukciójakor isimét lehasad, ez pedig a redufeálóiszerben veszteséget okoz. A (2) képletű vegyületek reakciója a (4) képletű csoportot leadó savszártmazékokkal a (6) 40 képletű termiékihez vezet. E termékek új vegyületek és ezeket adott esetben a. 3-hidroxicsoport éterezése után egy következő reakciólépésiben redukáljuk, arcúkoris e vegyületek karbonil-csoportja metilén-icsoporttá redukáló- 45 difc. Ezt a redukciót előnyösen alkálifómaluímíniumihidriddel, mint litíumailurníniujmhidriddel, megfelelő oldószerben, mint éterben, dioxánban vagy tetraihidrofuránban hajtjuk végre. Ha kiindulási anyagként oly (2) képletű ve- 50 gyületet használunk, amelyben R acil-csoport, ezt a redukálás során lehasítjuk és így a redukálás termékeként 3-hidroxi-vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárás egy másik foga- 55 natosítási módja értelmében a nitrogénen kötött hidrogént úgy helyettesítjük, hogy a (2) képletű vegyületet a (7) képletű cikloalkilmetilhalogeniddél kondenzáljuk, aimikoris közvetlenül jutunk az (1) képletű vegyülethez. 60 A (7) képletű ciikloalkümietilhalogenidként ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetil'halogenidet használhatunk, melyek a gyűrű tetszés szerinti szénatomján kis szénaitomszámú alkil-csoporttel, különösen metil-csoporttal lelhetnek 65 4 szubsztituálva. A (7) képletű magasabb cikloalkilmetilhalogénidek nem szubsztituáltak vagy kis szénatomiszámú alkil-csoporttal, különösen metil-csoporttal szubsztituált ciklopentilmetil-és ciklohexilmetilhalogenidék. -~ A (7) képletű cikloalkilmetilhalogenidekként előnyösen: a bromidokat használjuk. A (2) képletű vegyület reakcióját a (7) képletű cikloialkilmetilhalogeiniddel ugyancsak célszerűen szabad hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószerben, mint dimetilfonmamidban, dioxánban vagy acetonban és savkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Siavkötőszerként pl. alkálifémfcarbonátot vagy alkálifémhidrogénkarbonátot használhatunk vagy akár magát a (2) képletű bázist, melyet ez esetiben a (7) képletű cikloalkilmetillhalogenid móljára számítva kfo. 2 mól mennyiségben alkalmazunk. A reakció szempontjaiból különösén előnyös hőmérsékleti intervallum 60^—140 C°. A fenti foganatosítási mód szerint kapott oly (1) képletű fenantrén-származék, mely 3-helyzetfoen szabad Ihidroxil-csoportot tartalmaz (R = H) egy következő reakciólépésben éterré (R=alkil, alkenil vagy alkinil) vagy észterré (R=acil) alakítható át. Ezt önmagáiban ismert módon, alkilező szerekkel, mint feniltrialkilammióniumhidiroxidoklkal vagy acilező • szerekkel, pl. savhalogeniddel vagy savaníhidridekkel érhetjük el. Az alkilétereket pl. az alkenilvagy alfcinilétarek redukálása útján is megkaphatjuk. Az: éterezést már a (6) képletű közti termékeken is^elivégezlhetjük. A találmány szerinti eljárással kapott (1) képletű vegyületek foázisos anyagok, amelyek a szokásos -szerves oldószerekben mint pl. alkoholban, éterben, benzolban vagy acetonban oldódnak, víziben ezzel szemben gyakorlatilag oldhatatlanok. A szokásos szervetlen savakkal mint pl. sósavval, kénsawal, brómhidrogénnel, foszforsavval vagy szerves savakkal mint pl. borkősawal, citromsavval, almasawal, maiéinsavval, fuimársawial, benzoesawal, szalicilszulfonsawal, toluolszulfonsawal, metánszulfonsavval vagy borostyánkősavval e bázisok a megfelelő sókká alakíthatók át, amelyek vízben és kis szénatomszáimú alkoholokban oldhatók. Az eljárás termékei, mégpedig mind a bázisok, mind a sók, különösen a (—)j sorozat képviselői centrális analgetikus hatást és egyidejűleg a morfin és morfinhoz hasonló fájdalomcsillapító szerek mellékhatásaival antagonisztikus hatást mutatnak. Ezenfelül az eljárás termékei köhogésiellenes hatásossággal is bírnak. A találmány szerinti eljárás termékeit gyógyászati készítmények alakjaiban használhatjuk, melyek e vegyületeket az enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal mint pl. vízzel zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnézhiimsztearáttal, talkumimal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglik ólokkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítményeik szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitóriuim, kapszula alakúak 2
