152688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimarol származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1963. IX. 27. (WE—303) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1962. X. 04. és 1963. VIII. 16. Közzététel napja: 1965. IX. 22. Megjeleni: 1966. VI. 15. 152688 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 c6 Decimái osztályozás: Feltaláló: Wilkinson Samuel, London Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited cég, London Nagy-Britannia Eljárás cimarol-származékok előállítására A találmány eljárás szteroidok, főképpen az (1) általános képletű 5/?-kard-20(22)-enolid származékok előállítására. Ilyen szerkezetű vegyületek a szívglikozidákban fordulnak elő, melyeket a Strophantus spp. és Digitális spp. nővé- 5 nyékből lehet kinyerni. A glikozidákból egyesek gyógyászati felhasználást nyertek és általában perorálisan adagolhatok. Például a gyapjas gyűszűvirágból (Digitalis 10 lanata) nyerhető glikozid-digoxin, nevezetesen a 3oi-tri-(y*-D-digitoxozil)oxi-12«,14-dihidroxi-5^-kard-20(22)-enolid szívbetegségben szenvedő betegek kezelésére terjedt el és állítólag a szívizomrostokra fejt ki kedvező behatást. A gyógy- 15 szer adagolásra észlelhető változás a következő: a szív összehúzódásának ereje növekszik, a szívverés sebessége csökken, a szív nagysága elernyedt állapotban kisebbedik, a szív teljesítménye pedig növekszik. A gyógyszer szívre gya- 20 korolt hatása az EKG hullámalakjainak változásában megmutatkozik éspedig lassú szívműködés tapasztalható, a QRS görbe egy része növekszik, és a szívelégtelenséget mutató tünet (ST szelvény) kimutathatósága csökken. Toxikus 25 adagokban a digoxin hányást okoz és szívritmuszavar beállása folytán egyes esetekben exitust okoz. A digoxin tehát igen hatékony szer, azonban ugyanolyan mértékben toxikus is, egyes esetekben pedig előrehaladott szívelég- 30 telenség tüneteknél pl. a gyógyászati hatást kiváltó adag közel van a toxikus dózishoz. Más szívglikozidák szívre gyakorolt hatása hasonló, ugyanakkor a hatékonysággal együtt a toxicitás is nő. Egyik ilyen szívglikozida a cimarol, vagyis 3^-D-cimaroziloxi-5,14,19-trihidroxi-5^-kard-20(22)-enolid, amelynek szívelégtelenség esetében ugyanolyan hatása van, mint a digoxinnak, azonban perorálisan adagolva nem eléggé hatékony, ezért a klinikai gyakorlatban használata nem terjedt el. A cimarolt a Strophantus spp.-ből (pl. a S. kömbe., S. nicholsonii és S. ledienii) lehet kinyerni vagy közvetlenül, vagy pedig a cimarinnak megfelelő aldehid, vagyis a 3^-/?-D-cimaroziloxi-5,14-dihidroxi-19-oxo-5^-kard-20(22)-enolid redukciója útján, mely utóbbi nagyobb mennyiségben található a természetben. Azt találtuk, hogy a cimarol egyes diésztereinek hatása nagyobb perorális adagolás esetén mint a cimarolé, és különösen a (2) általános képletű diacilcimarolok — mely képletben R1 és R2

azonos vagy különböző lehet, éspedig hidrogént, vagy 1—3 szénatomszámú alkilgyököt, célszerűen metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent — képesek a szívelégtelenség tüneteit a perorális letalis adag kisebb értékeinél megszüntetni, mint ez a digoxin vagy cimarol ese^ tében fennáll. A (2) általános képletű diacilcimarolok haté-152688