152688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimarol származékok előállítására
3 152688 4 konyább gyógyászati tulajdonságait a következő táblázatokban kísérleti adatok alapján szemléltetjük, Az 1. táblázat a digoxin, cimarol és diacetilcimarol (1. (2) általános képlet, melyben R1 és 5 R2 metilcsoportot jelent) minimális dózisait (mg/kg testsúly) tünteti fel digitáliszhoz hasonló hatás kiváltása végett és letalis dózist jelent ileumon keresztül történő adagolás esetén altatott kutyáknál. A digitáliszhoz hasonló ha- 10 tást az EKG ST szelvény csökkenése mutatja. 3. táblázat 1. táblázat Digitáliszhoz hasonló hatás és letalis adagok kutyáknál _. . „,. , Diacetil-Digoxin Cimarol dmarol 15 20 Az ST szelvény csökkenése 0,7 0,2—0,4 Letalis adag 1,4 1,4 1,0 15 25 Ebben a kísérletben a tapasztalt terápiás index (letalis adag/hatékony adag) digoxinnál 2, cimarolnál 3,5—7, diacetilcimarolnál 15. 30 A digitáliszhoz hasonló hatás hamar kimutatható az EKG QT szakasz csökkenésében perorálisan diacetilcimarollal kezelt macskák esetében. 1 35 A 2. táblázat az említett vegyületek és a dipropionilcimarol [1. (2) általános képlet, melyben R1 és R 2 etilgyököt jelent] minimális adagjait (mg/kg testsúly) mutatja, mely perorálisan adagolva nem altatott kutya esetében a hányás 40 kiváltásához szükséges (a hányás a szívglikozida toxikus hatásainak kezdeti tünetét jelenti). 2. táblázat Hányás jelentkezése kutyáknál „. . „. , Diacetil- Dipropionil-Digoxin Cimarol dmarol cimarol 2,0 2,0 16 32 45 50 55 A 3. táblázat a (2) általános képletű diacileimarolok, tengeri malac esetében szívre kiváltott hatását jelenti. Ezt úgy mértük, hogy a gyógyszert 20% súly/térfogat akáciagumi szuszpenziókban a duodénumon keresztül alkalmaz- G0 tuk, az állatokat az EKG-vel megfigyelés alatt tartottuk és azt a dózist határoztuk meg (mg/kg), mely az egy csoportban kezelt állatok esetében az állatok felénél exitust váltott ki (vagyis LD50 ). U Szívre gyakorolt hatékonyság •í tengf jrimalacoknál Hatóanyag Rí R2 LD50 Cimarol 20 Diformilcimarol H H 1—5 Diacetilcimarol CH3 CH 3 4 Dipropionilcimarol - C2H5 C2H5 2—5 A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyag tehát szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére szolgál, ami abban áll, hogy a betegeknek a (2) általános képletű diacilcimarolt nem toxikus adagokban alkalmazzuk. Ilyen módon a (2) általános képletű vegyületek szívelégtelenség, szívpitvar-ritmuszavar és szívpitvarlebegés, valamint rohamokban jelentkező tachycardia kezelésére szolgálnak. Mint általában a gyógyászati hatású szívglikozidák esetében, a (2) általános képletű diacücimarolokat is, egyes eseteket leszámítva, célszerűen perorálisan adagoljuk. A szükséges dózis nagysága a tünetek természetétől és súlyosságától függ és az adagolás meghatározásakor a (2) általános képletű diacilcimarolok közül a nagyobb perorális terápiás indexxel rendelkező származékokat részesítjük előnyben. A szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére a (2) általános képletű cimarolokat kényelmesen alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények formájában, amelyek a hatóanyagból előre meghatározott mennyiségeket tartalmaznak. A hatóanyagot célszerűen perorálisan alkalmazható készítmények formájában mint tabletta, kapszula vagy ostyaformában szereljük ki, azonban rektálisan adagolható kúpokat vagy parenterálisan alkalmazható adagokat is felhasználhatunk, melyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét leforrasztott tartályban steril oldatban tartalmazzák. A hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal készítmény formájában, például perorálisan alkalmazható folyékony és előre meghatározott hatóanyag koncentrációjú folyékony vivőanyaggal együtt is kiszerelhetjük. A találmány szerinti készítmények: előállítása a gyógyszerészetben elfogadott bármely módon történhet. Segédanyagként a kiszereléshez gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagokat, oldatokat, puffereket, ízesítő-, kötő-, diszpergáló-, felületaktív-, sűrítő-, kenő- vagy bevonószereket, stabilizálószereket, antioxidánsokat, bakteriojsztatikus készítményeket, kúp alap anyagot vagy bármely más elfogadható vivőanyagot felhasználhatunk. A szemcsézést vagy elősajtolással vagy a porszerű hatóanyag kötőanyaggal való megnedvesítése és a nedvesített massza szárítása útján nyerfietjük. Tablettákat úgy készíthetünk, hogy a szabadon folyós szemcséket sajtoljuk, vagy tetszés szerint egy vagy több segédanyaggal összekeverve, oldattá vagy oldószer vagy szuszpendálószer hozzáadása után szuszpenzióvá dolgozható fel, majd az oldatot, ill. 2
