152684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-vegyületek előállítására
9 152684 10 0,8 liter piridint, majd 9 kg bróm 10 liter metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá. 240 liter acetont adunk az elegyhez és 0—5 G° hőmérsékletre hűtjük le. 7,88 kg krómsav 8 liter vízzel és 6,7.7 liter kénsavval készített oldatát adjuk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 23 Cc hőmérséklet alatt tartjuk. A keverést még rövid ideig folytatjuk. 140 liter metilénkloridot, majd 350 liter vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet keverés közben 30 C° hőmérsékletre melegítjük. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, 60 liter metanollal hígítjuk és 10 liter ecetsavat adunk hozzá, majd 6,5 kg cinkpor hozzáadásával debrómozzuk. Az oldatot dekantálással elkülönítjük a cinktől. 30 C° hőmérsékleten\ 8 liter tömény sósavat adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd 350 liter vizet adunk az elegyhez. A metilénkloridos réteget elkülönítjük, 10%-os nátriumhidroxidoldattal, majd. semleges reakcióig vízzel mossuk. A rnetilénkloridos oldatot nagyon sűrű zaggyá pároljuk be, majd 140 liter acetont adunk hozzá és betöményítjük. Lehűtés hatására igen jó termelési hányaddal válik le a 16-alfa-metil-S-aoetát, amely 98—103 C°-on olvad. 3. példa: 35 g 5-pregnén-3-béta,16-alfa,17-alfa-triol-20--on (op. 242—246 C°) 350 ml metilénkloriddal és 9 ml piridinnel készített elegyét keverjük és eközben lassan hozzáadjuk 16,8 g bróm 35 ml metilénlkloriddal készített oldatát. 15 ml metanolt adunk: hozzá és a keverést további V2 óra hosszat folytatjuk. Egy további egyenértéknek megfelelő br óm-oldat 2 ml-nyi részét adjuk ezután hozzá, majd annyi hidrogénklorid-gázt vezetünk bele, amely elegendő a piridin semlegesítésére és a 21-helyzetben való brómozás megindítására. Amint a reakcióelegy elszíntelenedik, a 'brómoldat többi részét is hozzáadjuk, olyan ütemben, amíg a reakcióelegy a brómot elfogyasztja. Keverés közben 20 ml metanolt, majd 21 g nátriumhidrogénkarbonát 350 ml vízzel készített oldatát adjuk ezután hozzá.. Keverés közben kiválik az 5-alfa,6-béta,21-tribrómpregnán-3-béta, 16-alf a„ 17-alf a-triofc20-on (35— 40 g), amely 120—130 C°-on olvad; (a)D = = —29° (dioxánban). A metilénkloridos szüredéket elkülönítve, 18 ml ecetsavat, 70 ml metanolt és cinkport adunk hozzá. 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Ily módon 12 g triolkiindulóanyagot nyerhetünk vissza. A fenti módon előállított 15,3 g tribromid 75 ml metanollal készített szuszpenziójához 8 g nátriumjodidot adunk. Az elegyet 35—40 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 50 ml vízzel és 75 ml metilénkloriddal való hígítás után az elegyet 7,5 g nátriumtioszulfát 15 ml vízzel készített oldatával rázzuk Össze. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, egyesítjük a fentemlített vizes réteg metilénkloridos kivonataival, majd 50 ml meleg vízzel mossuk. A szerves oldószeres réteget gyorsan elkülönítjük, betöményítjük és lehűtjük; ily módon 7,5—8,0 g 21-bróm-5-pregnén~3-béta,16-alfa-triol-20-on 5 válik ki, amely 125—130 C°-on olvad; (a) D = --= —12° (dioxánban). 3 g 16-alfa-hidroxi-pregnenolont nyerhetünk vissza a szüredék cinkporral, metanollal és ecetsavval történő kezelése útján. 10 12 g fenti módon előállított 21-bróm-vegyület, 18 g káliumacetát és 100 ml aceton elegyét keverés közben 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az aceton főtömegét ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adva 10,5 g 15 5-pregnén-3-'béta, 16-alf a, 17-alfa,2 l-tetrol-20-on-21-acetát (16-alfa-hidroxi-monac, op. 186—188 C°) válik le; (a)D = —30° (kloroformban). 10 g 16-alfa-hidroxi-monac, 200 mg jód és ' 50 ml aceton elegyét fél óra hosszat forraljuk 20 visszafolyató hűtő alatt, majd betöményítjük. és 50 ml vízzel hígítjuk. 500 mg nátriumtioszulfát vizes oldatát adjuk ezután hozzá, majd 150 ml vízzel hígítjuk. Ily módon 10,5 g 16-alfa-hidroximonac-16,17-acetonidot kapunk, amely 213— 25 215 C°-on olvad; (x)D = +11° (kloroformban). 8 g fenti acetonid, 4 ml piridin és 50 ml metilénklorid elegyét 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük le. 3,4. g bróm 10 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá 100 ml 30 aceton kíséretében. 0—5 C° hőmérsékleten 3,1 g krómsavat, 5 ml vizet és 2,7 ml kénsavat adunk gyorsan hozzá, a szobahőfoknál alacsonyabb hőmérsékleten tartva a reakcióelegyet. Fél órai keverés után 60 ml metilénkloridot, majd 140 35 ml vizet adunk hozzá.-A szerves oldószeres réteget elkülönítjük és 25 ml metanol, 4 ml ecetsav és 2,8 g cirikpor hozzáadásával debrómozzuk. Sósavat adunk ezután az oldathoz és rövid ideig tartó keverés mellett állni hagyjuk. 150 43 ml víz hozzáadása után a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, híg alkálihidroxiddal, majd vízzel mossuk. A szerves oldószeres oldatot betöményítjük, acetonnal hígítjuk és újból bepároljuk. Lehűlés hatására leválik a 4-pregnén-45 -16-alfa,17-alfa,21-triol-3,20-dion-21-acetát-16! 17--acetonid. Szabadalmi igénypontok: 50 1. Eljárás 5-pregnén-3-béta,17-alfa,21-triol-20--on-21-acilátok előállítására, amelyre jellemző, hogy valamely 5-pregnén-3-béta,l 7-alf a-diol-20--on vegyületet kb. 2 mól brómmal reagáltatunk, 55 amikoris 5,6,2 l-tribrómjpregnán-3~béta,l 7-alf a-diol-20-on vegyületek elegyét kapjuk termékként, ebből elkülönítjük az 5-alfa,6-béta,21--tribróm-pregnán-3-béta, 17-alf a-diol-20-ont és az elkülönített transz-tribróm-izomért 2—3 mól 60 alkálifémjodiddal kezeljük valamely alkálifém --acilát jelenlétében, majd az így kapott 5,6-dehidro-származék molekulájába bevisszük a 2,1--acilát csoportot. (Elsőbbség: 1964. jún. 10.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli 85 módja, amelyre jellemző, hogy a leváiasztatlan 5
