152684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-vegyületek előállítására
152684 8 szét is. Ezután 66,4 liter metanolt adunk hozzá, majd lassan hozzáadjuk 42,03 kg nátriumhidrogénkarbonát 498 liter vízzel készített oldatát. Az elegyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük és 2 óra hosszat keverjük ezen á hőmérsékleten. A kép- 5 ződött csapadékot ezután elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk; ily módon 90—95 kg tribromidot kapunk. Az anyalúgokat összegyűjtjük és állni hagyjuk, hogy a rétegek különváljanak. A szerves 10 réteget elkülönítjük, metanollal hígítjuk, ecetsavat adunk hozzá és cinkpor hozzáadásával debrómozzuk a vegyületet. Végezhetjük a debrómozást a szerves oldószeres réteg króm(II)-kloriddal a szokásos módon történő kezelése 15 útján is. Az így visszanyert kiindulóanyagot az ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből. A fenti módon kapott 90—95 kg tribromidot 380 liter acetonban szuszpendáljuk és 57 kg 20 nátriumjodidot, valamint a felhasználásra kerülő 135 kg káliumacetát 9,5 kg-nyi részét adjuk hozzá. 1 órai keverés után 570 liter acetont adunk a fennmaradt 125 kg káliumacetát, továbbá 9 kg ecetsav kiséretében az elegyhez. A 25 reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk és 900 liter vízzel hígítjuk. A termék elkülönítése és szárítása útján 61—65 kg 5-pregnén-3-béta,17-alfa,21-triol-20-on-21-aeetátot kapunk, amelyet 30 kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatunk. A fenti módon nyert és megszárított pregnéntriolonacetát 40 kg mennyiségét 160 liter metilénkloridban 5—8 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 1,6 liter piridint adunk hozzá. 18 kg bróm 35 20 liter metilénkloriddal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd 480 liter acetont adunk hozzá és. az oldatot 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük le. Ezután 15,77 kg krómsav. 16 liter vízzel és 13,545 liter kénsavval készített oldatát (Jones- 40 féle reagens) adjuk a lehető leggyorsabban az elegyhez, miközben annak hőmérsékletét 23 C° alatt tartjuk. A hozzáadás időtartama kb. 10—15 perc legyen. A keverést a Jones-reagens teljes mennyiségének hozzáadása után még 30 percig 45 folytatjuk. 280 liter metilénkloridot, majd 700 liter vizet adunk ezután az elegyhez, keverés közben 30 Cf-ra melegítjük, majd állni hagyjuk, hogy a metilénkloridos réteg elkülönüljön. Ezt a réteget vízzel mossuk, 120 liter metanolt és 20 liter 50 ecetsavat adunk hozzá és 13 kg cinkpor hozzáadásával a szokásos módon debrómozzuk a terméket. Az Oldószert a cinkről dekantálással elkülönítjük, a hőmérsékletet 30 C°-ra állítjuk be, 16 liter tömény sósavat adunk az oldathoz 55 és 30 percig keverjük. Ezután 700 liter vizet adunk hozzá, a metilénkloridos réteget elkülönítjük, 10%-os nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk az oldatot. A metilénkloridos oldatot ezután igen sűrű 60 zaggyá pároljuk be, 280 liter acetont adunk hozzá és kb. 120 liter térfogatra pároljuk be. A visszamaradt masszát hirtelen lehűtjük 0 C° hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten 2 óra 65 hosszat keverjük, majd leszűrjük. Ily módon Reichstein-féle S-acetátot kapunk, a félhasznált 21-acetoxi-17-alfa.-hidroxipregnenolon 82—88 súly%-ának megfelelő mennyiségben; op. 228— 236 C°. 2. példa: 1 rész 16-alfa-metil-zl5 -pregnén-3-béta,17-alfa-diol-20-on (op, 245—250 C°), 7 rész metilénklorid és 0,05 rész piridin elegyét kb. 8 C° hőmérsékleten 0,5 rész bróm és 0,5 rész metilénklorid elegyével reagáltatjuk. A reakcióelegyet rövid ideig tartó keverés után 35—38 C° hőmérsékletre melegítjük, 0,2 rész metanolt és 0,48 rész bróm 1 részét adjuk hozzá. Hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül a 21-helyzetben bekövetkező brómozás megindulásáig; ekkor hozzáadjuk a fentemlített bróm többi részét is. Rövid ideig tartó keverés után a reakcióelegyet kb. 10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan hozzáadjuk 0,365 rész nátriumhidrogénkarbonát 1 rész vízzel készített oldatát. 0—5 C°-on 1 óra hosszat folytatott keverés során a tribromid kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk; ily módon 16-alfa-metil-5-alfa,6-béta,21-tribróim-pregnan-3--béta,17-alfa-diol-20-ont kapunk termékként. Az elkülönített 5-alfa, 6-béta-transz-tribromidot (1 rész) acetonban (4 rész), káliumacetát (0,1 rész) hozzáadásával keverjük, miközben 0,76 rész nátriumjodidot adunk hozzá, majd további 1 óra hosszat kb. szobahőfokon keverjük az elegyet. Ezután 6 rész acetont, 1,6 rész káliumacetátot és 0,1 rész metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk; ennek során 6 rész oldószert párologtatunk el és nyerünk vissza újbóli felhasználás céljaira. 2 rész vizet adunk a maradékhoz és vákuum alatt tovább desztilláljuk, a visszamaradt aceton eltávolítása céljából. Víz hozzáadása és lehűlés után a levált terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 16-alfa-metil-/j5 -pregnén-3-béta,17-alfa,21--triol-20-on-21-acetátot (16-metil-monacacetát) kapunk, amely 170—180 C-on olvad. Acetonos oldatban aktívszénnel történő tisztítás után a termék olvadáspontja 180—185 C°. A brómozási reakciólépés során kapott cisz-és 6-béta,5-alfa-transz-dibromidból a 16-alfa-metil-17-alf a-hidroxipregnenolon kiindulóanyagot az alábbi módon nyerhetjük vissza: A brómozási lépés során kapott metiléndikloridos kivonatokat és anyalúgokat semlegesre mossuk, metanollal hígítjuk, ecetsavat adunk hozzá és cinkporral forraljuk az oldatot. 20—30 perces keverés után az elegyet újból felforraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd ülepedni hagyjuk és a sziupernatáns folyadékot dekantáljuk. Az oldatot betöményítjük és lehűtjük; ily módon 16-alfa-metil-17-alfa-hidroxipregnenolon válik le; ezt újra brómozhatjuk. 20 kg 16-alfa-metil-monac-acetátot 80 liter metilénkloridban 5 C° hőmérsékletre hűtünk le. 4
