152682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
3 152682 4 fenti meghatározás szerintivel — valamely, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő vegyülettel — amelyben R', Z és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — kondenzálunk és, amennyiben Y valamely hidrogénatomtól különböző csoportot képvisel, az' oldallánc alkohol-csoportját önmagukban ismert módszerek segítségével felszabadítjuk. Előállíthatók továbbá a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek egy további, az idézett korábbi szabadalmaikkal szemben új és azoknál előnyösebb eljárással is, még pedig oly módon, hogy a (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő alkilén-l,2-oxiddal — e képletben R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — kondenzáljuk; e reakciót valamely, a (II) képletű vegyület oldására alkalmas szerves savas közegben, előnyösen hangyasavban vagy ecetsavban folytathatjuk le. Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen szobahőfokon, tehát 20—30 C° hőmérsékleten lehet lefolytatni, adott esetben dolgozhatunk azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb, pl. 10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten is, A reakeióközegként alkalmazásra kerülő szerves savat akár tömény állapotban, akár vízzel vagy bármely más alkalmas oldószerrel hígított alakban alkalmazhatjuk. Szerves savak elegyeit, pl. hangyasav és ecetsav elegyét is használhatjuk reakcióközegként. A savat, ill. savelegyet oly mennyiségben kell alkalmazni, amennyi elegendő a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyület szobahőmérsékleten történő teljes oldására. Az alkilénoxidot előnyösen feleslegben alkalmazzuk; így pl. a (II) általános képletű vegyület egy móljára előnyösen 3—6 mól alkilénoxid alkalmazható. A kondenzációs reakció termékét a szokásos elválasztási módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből, pl. oly módon, hogy az alkilénoxid feleslegét és az oldószerként alkalmazott savat ismert módon eltávolítjuk, a maradékot pedig kristályosítással vagy más ismert módszerrel tisztítjuk. Ha a reakcióelegyben reagálatlan (II) képletű kiindulóanyag is van jelen, ez ismert módszerekkel könnyen visszanyerhető. A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyeket az 1-Jielyzetű nitrogénatomon jelenlevő 24iidroxi-2jalkil-etil oldallánc jellemez, igen előnyös kemoterápiás tulajdonságokat, így elsősorban amöba-ölő és trichomonasölő hatást mutatnak. Tridhomonas-ellenes hatásuk felülmúlja a 2jhidroxi-etil és 3 J hidroxi-propil oldallánoot tartalmazó megfelelő vegyületek hatását. A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek önmagukban ismert módszerekkel átalakíthatók savakkal képezett addíciós sóikká is. Az ilyen sókat pl. oly módon nyerhetjük, hogy a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületei; valamely erre alkalmas oldószerben, pl. valamely alkoholban, éterben, ketonban, vagy pedig vízben a kívánt savval reagáltatjuk; a képződött só — adott esetben a reakcióelegy betöményítése után — kiválik a reakeióelegyből, 5 és szűréssel vagy defcantálással elkülöníthető1 . Az említett addíciós sók előállítása szintén a jelen találmány körébe tartozik. Az ily módon előállítható sók példáiként ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy 10 foszforsawal, továbbá szerves savakkal, mint ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsawal, szalicilsawal, metilénsavval, metilén-bisz-béta4iidroxinaftoesavval, gentizinsavval stb. képezett sókat említhetünk. 15 A (IV) általános képletű vegyületek sorában külön megemlítendők azok, amelyékben az R gyök helyén rövidszénláncú alkilgyök, különösen metil- vagy etilgyök áll. Trichomonas-ellenes hatásuk kiemelkedően jó volta folytán az 20 l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol és az l-(2-hidroxinn-j butil)-2-metil-5-nitro-imidazol érdemelnek külön említést. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szem-25 léltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 30 127 g 2Hmetil-5-nitrO'-imidazolt 1000 ml 85%-os hangyasavban oldunk. Az oldatot 13 C° hőmérsékletre hűtjük le és IV2 óra alatt hozzáadunk 290 g propilénoxidot. A hozzáadás folya-35 mán a reakcióelegy hőmérsékletét állandóan 14 C° körül tartjuk. A reakcióelegyet azután szobahőfokon éjjelen át állni hagyjuk. Kb. 860 ml hangyasavat csökkentett (20 mm Hg-oszlop) nyomás alatt ledesztillálunk; a maradékból 40 kristályos termék válik ki. 100 ml víz: hozzáadása után a kristályokat leszívatjuk, 200 ml vízzel mossuk, majd állandó súlyig szárítjuk a terméket. Ily módon 75,5 g reagálatlan 2-metil-5-nitro-imidazolt nyerhetünk vissza, amely 45 254—256 C°-on olvad. A fenti művelet során kapott szüredéket és mosófolyadékot egyesítjük, és lassan hozzáadunk 220 ml 10 n nátriumhidroxid-aldatot, olyan ütemben, hogy eközben az elegy pH-ér-50 teke ne emelkedjék 9 fölé. A hozzáadás befejezése után kristályos termék válik ki. Az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a terméket leszívatással elkülönítjük, 50 ml jégbehűtött vízzel mossuk, majd csökkentett 55 (20 mm Hg-oszlop) nyomás alatt megszárítjuk. 41,2 g terméket kapunk, amely 72—74 C°-on olvad. Ezt a terméket 410 ml toluolból átkristályosítjuk; leszívatás, mosás ós szárítás után 36 g l-(24iidroxi-propil)-2-metü-5-mtro-i(mid-60 azolt kapunk, amely 76 C°-on olvad. 2. példa: 6,7 g 2-metil-5-nitro-imidazol 50 nil 85%-os 65 hangyasavval készített oldatához 5 C° és 10 C° 2
