152676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7,16-dialkil- progeszteron-származékok előállítására
152676 4 vagy Corynebacterium simplex ATCC 6946 alkalmazható. A 7-alkilcsoport bevezetése után a 6- és 7-helyzetű szénatomok közötti kettőskötés a A''- r -7-alkil-, ill. zf1' 4 -7-alkil-szteroidokban ismét kialakítható, a megfelelő zf4 ' 6 -7-alkil-, ill. A1' 1 ' 6 -7--alkil-Jszteroidok előállítása céljából. A A6 -kettőskötés kialakítása ismert módszerekkel, pl. a zl4-7-al(kil-, ill. Ji'^-aMl-sztooidinak valamely —0,5 alatti, előnyösen —0,65 és —0,90 közötti redox-potenciálú kánonnal, mint klóranillal, l,2^naftokinonnal vagy l,4Hnaítokinonnal való kezelése útján történhet. A zf6 -kűtésnek a zJ 4 -3-oxo-7^alkil- vagy AlH -3-oxo-7HalkilHszteroiddk(ba való bevitelére kínon alkalmazása esetén a 7/?-alikil-izomérből kell kiiindulni, minthogy a 7a-alkil-vegyület nem adja ezt a dehidrogénezési reakciót. A kívánt zd6 -7-alkil-vegyületek előállításának egy másik lehetséges módja értelmében egy Zl5 -3Hadloxi-16«^alkil-pregnénfoől indulhatunk ki, ezt a vegyületet pl. nátóumikromáttal a megfelelő 7-oxo-vegyületté oxidáljuk, ez utóbbit egy alkil-fémszármazékkal, pl. valamely Grignard-reagenssel vagy alkil-litiummal kezeljük, .amikor is a megfelelő 7-hidroxi-7-alkil-szteroidot kapjuk, ezt azután oly módon alakítjuk át a kívánt zf4 ' 6 -3-oxo-7-alkil-szteroiddá, hogy -a zl5 -34iidroxil-esoportot zl 4 -3-oxo-csoporttá oxidáljuk és a 74iidroxil-esoportot dehidratáljuk. A A1 - és ,/f6 4kettőskö>téseket egyidejűleg is kialakíthatjuk oly módon, hogy a /l4 -3-oxo-7--alkil-szteriodot a 2- és 6-helyzetben halogénezzük, előnyösen brómozzuk, majd a kapott terméket pl. kollidinniel, litiumlkarbonáttal vagy aragonittal való kezelés útján dehidrolhalogénezzük. Az eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazásra kerülő vegyületeiket valamely l&a-alkil-pregnenolonból állíthatjuk elő; e vegyületet a 20-helyzetben redukáljuk vagy ketálozzuk, majd a zl5 -3-hid:roxi-csopoirtot zl 4 -3-oxo-csoporttá alakítjuk át. Az így kapott Ife-aJkil-pirogesziteront valamely erre alkalmas kinonnal kezeljük, a /J6 -kettőskötés kialakítása céljaiból. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa , 30 g l'öa-etil^pregnenolon^aioetát 1050 ml benzollal készített oldatához 85 ml etiléhglikolt és 1 g 2,4-dinitro-berizolszulfonsavat adunk, majd az oldatot 615 óra hosszat élénken forraljuk visszafolyató hűtő alatt, Dean-Sitark-féle szeparátorban gyűjtve össze az eközben képződött vizet. Lehűlés után a reakcióelegyhez feleslegben szilárd káliumkarbonátot adunk, majd éterrel és vízzel hígítjuk az elegyet. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel ismételten mossuk, míg az semleges reakciót nem mutat, majd vízmentes inátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot nyomnyi piridint tartalmazó metanolból kétszer átkristályosítva 16,5 g 16<2-etil-p'regn-5^én_3^_ol-J20l -on-20-etiléndioxiketál-aoe:tátot (A 5~3ß-acetoxi-löa-etil-aO-etiléndioxi-pregnén) kapunk. 2. példa 10 g #-3/?-acetoxi-16a-etil-20-etiléndioxi-pregnén 100 ml tetráhidrofuránnal készített oldatához 2,4 g káliumlhidroxid 30 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőfokon, nitrogén-légkörben 3 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 2 liter vízbe öntjük. A levált terméket leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Hozam: 8 g szabad alkohol. 3. példa 4,5 g zl5 -3^Hhidroxi-16a!-etil-20-etiléndioxi-pregnént 50 ml toluol és 25 ml ciklohexanon elegyében^ oldunk, majd az oldatból a víz nyomainak eltávolítása céljából kb. 5 ml oldószert ledesztillálunk. A maradékhoz 4,5 g alumínium-propoxidot adunk 10 ml toluolban oldva, majd az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük, káüumnátriumtartarát-oldat hozzáadásával elbontjuk és az illékony anyagok vízgőz-desztilláció útján történő eltávolításával a terméket kinyerjük. Az így kapott nyers terméket éter és benzol elegyében oldva, „Supercel" diatomaföld-adszorbensen való kromatografálással tisztítjuk. Ily módon 3,0 g tiszta zl4 -3-oxo-16«-etil-20--etiléndioxi-piregnént kapunk. 4. példa 5 g #-3-oxo-16a-eti!-20-etiléndioxi-pregnén és 5 g klóranil 80 ml tere.butanollal készített oldatát 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, az oldatot 25 g „Supercel" adszorbensen keresztül leszűrjük, híg nátriumhidroxidoldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot „Supercel" adszorbensen kromatografáljuk. Ily módon 2 g A1 ' 6 -3-oxo-l 6a-etil-20-etiléndioxi-pregnadiént kapunk; A?^. 265 millimikron (e : 26 350). 5. példa _ 50 ml étéres metilmagnéziumbromid-oldat (3 mólos, kereskedelmi minőség) és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, nitrogénlégkörben 0 C° hőmérsékleten 0,9 g réz(I)-bromidot, majd 130 ml tetralhidrofuránban oldott 4,9 g J4 ' 6 -3-oxo-16«-etil-20-etiléndioxi-pregnadiént adunk. Az elegyet 25 percig keverjük, majd jég, éter és ammóniumklorid elegyóbe öntjük. Az éteres fázist elkülönítjük, ammóniumklorid oldattal kétszer, azután nátrium-15 20 25 30 35 40 45 50 55 no 2
