152620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-benzo(4,5)ciklohepta(1,2-b) tiofén származékok előállítására
152620 A kapott Grignard-oldatot azután 0—30 C'° hőmérsékleten ugyanazon oldószerbén oldott 4H-benzo[4,5]eiklo!hepta[l,2-b]tiofén-4-onnal reagáltatjuk, a reakcióelegyet egy ideig célszerű szobahőmérsékleten keverni, ill. ezt követően 5 még forrásig is hevíteni. Az így kapott reafedóterméfceket azután valamely erre 'alkalmas módon, pl. jéghideg vizes ammóniumklorid oldattal való .kezelés útján a i(IV) általános képletnek megfelelő vegyületek- 10 ké hidrolizáljuk; ezeket azután önmagában ismert módon különíthetjük el a' reakeióelegyből. Az így kapott )(ÍIV) általános képletű vegyületekből erre alkalmas vízlehasító szerekkel 15 való kezdés útján juthatunk az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekhez, Vízlehasító szerként pl. ásványi savak, erős szerves savak, eoetsavanihidrid, tionilklorid. vagy foszforooriklorid alkalmaztatok. Az így kapott 1(1) álta- 20 lános képletű vegyületeket valiamely szerves vagy szervetlen' savval való kezelés útján alakíthatjuk át, önmagában ismert módon, az illető savval képezett addíciós sóvá. Erre a célra elsősorban, a hidroklbridok, hidrobromidok, 25 foszfátok, szulfátok, maionátok, fumarátok, maleínátok, tartarátok, hexahidroihenizoátok vagy p-toluolszuMonátok jöhetnék addíciós ^sókként tekintetbe. Az |I) általános képletnek megfelelő új ve- 38 gyületek, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezett sói csekély toxikusságuk mellett erős neuroleptikus és antidepresszív hatásukkal tűnnek ki. Így ezek a vegyületek 35 gátolják a spontán, valamint az amfetamin beadásával felfokozott motorikus aktivitást, vala^mint a kísérleti állatok feltételes és emocionális reakcióit. Ezek az új vegyületek emellett antikolínerg és rezerpin-antagonista tulajdon- 40 ságokat is mutatnak és fokozzák a noradrenalin hatását. Így a találmány szerinti eljárás termékeit. pszichikus megbetegedések, mint pszichózisok 'és neurózisok, valamint különféle depressziós állapotok gyógykezelésére alkalmaz- 45 hatjuk. A találmány szerinti eljárás, termékeit képező új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enteráKs, ill. parenterális beadásira alkalmas gyógyszer-alakokba kiszerelt állapotban alkaí- 50 mázhatok. Ilyen gyógyszer-alakok előállítása céljából ezeket a vegyületeket farmakológiai szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozhatjuk fel. Ilyen segédanyagokként pl. tabletták vagy drazsék előállí- 55 tása esetén tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., injekciós készítmények előállítása esetén víz, alkoholok, gMcerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpok előállítása, esetén pedig természetes vagy keményített olajok vagy BO viaszok stb. használhatók. Emellett az ilyen készítmények erre alkalmas stabilizáló, tartósító, nedvesítő, oldásközvetítő, édesítő, színező, . Vtosító stb. szereket is tartalmazhatnak. xz eddig ismeretlen 4iH-benzo[4,5]cik i lohepta- 65 [l,2-b]tiofén-4-on az alábbi eljárással állítható elő: 2-teniI-dietil-foszfonátot valamely erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, valamely alkalikus kondenzálószer jelenlétében o-ftálaldehidsavval kondenzálunk, az így kapott 2-[2-~t:iemP(2) -vinilj-benzoesavat 2~[2-tienil-i(2)~etílj-benzoesavvá redukáljuk, majd ez utóbbit intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, amikor is 9,10-dihidro-4H-benzo[4,5}ciklohepta{l,2-b]tiofén-4-on keletkezik. Reduikálószerként a fenti reakcióhoz pl. nátriumamalgámot használhatunk valamely vizes alkoholban; a gyűrűzáirási reakció lefolytatására szolgáló kondenzálószerként pedig polífoszforsav kerülhet felhasználásra. A kettőskötésnék a 9,10-helyzetbe való bevitele pl. oly módon történhet, hogy 9,10-clihidro-4'H^benzo[4,5}ciklohepta[l,2-b]tiofén~4-ont bróm-sziukcinimiddel, absz. széntetrákloridban, katalitikus mennyiségű benzoíiperoxid jelenlétében hevítünk, majd a diatomafölddel derített és az oldószertől mentesített reakciótermék et valamely trialkilamin hozzáadásával hevítjük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szem-Mltetikj^jnegjegyzendő azonban, hogy a találmány köre ^semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott számértékek korrigálatlanok. 1. példa a) 4-(3-dimetilamino-piropil)-4H-l benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-3-ol 2,2 g jóddal aktivált magnéziumot felülrétegezünk 15 ml absz. tetramdrofuránnal, és néhány csepp etilénbromidot adunk hozzá. A reakció megindulása után 10,8 g 3~dimetiliaminorpropilklorid 20 ml' absz. tetráhidrofuránnial készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben hozzá, hogy az oldószer forrásba jöjjön, majd a reak'cióelegyet még 1 óra hosszat forraljuk. Ezután hűtés közben, 20° hőmérsékleten, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,2 g 4H-benzo[4;5}diklohepta[l,2-b]tiofén-4-on 30 ml absz. tetralhidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet még további 30 percig forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet beleöntjük 250 ml, telitett ammóniumklorid oldatba, 200 ml metilónkloridot adunk hozzá és az egész elegyet nagytisztaságú diatomiaföldön keresztül leszűrjük. A szerves fázis elkülönítésié után a vizes részt metilénkloriiddal még egyszer kirázzuk, az egyesített metilénfcloridos oldatot vízzel mosásuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 15 mm Hg-'oszlop nyomás alatt bepároljuk. A kapott kristályos maradékot etanolból vagy etanol és hexán elegyéből .átkiristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 121—122°.
