152611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált guanidin vegyületek előállítására
152611 19 20 20, példa: l-i(3,5-diammopirazionil)-3-benzil-guanidin A lépés: benzilguanidin-hidrogénklorid 5 előállítása 80,3 g 1(0,75 mól) íbenzilamin és 69,5 g :(0,25 mól) 2-metil-2-pszeudotiuroniumszulfátot és 200 ml víz keverékét 18 óra hosszait szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilmierkaptán fejlődik és benzilguanidinszulfát válik ki kristályos csapadék formájában. A sót összegyűjtjük és megszárítjuk, amikaris 78 g ,(0,196 mól) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 203—207 C°. A sót 200 ml forrponton levő vízben oldjuk fel és 48,8 g (0,2 mól) báriumklorid dihidrát telített vizes oldatát adagoljuk hozzá. A kivált báriumszulfátos csapadékot kiszűrjük. A szüredéket vákuumban szárazra pároljuk, a kiváló kristályokat vizes etanolból átkristályosítjuk. 51,5 g '(a 2-metil-2-pszeudotiuroniumszulfátra számítva 55% elméleti) benzilguanidinhidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 175— 178 C°. Analízis ifCgHuíNs • HCl) Számított: N: 22,62%. Talált: N: 22,45%. B lépés: lJ (3,5-diaminopirazinoil)-3-benzilguanidin előállítása 9,3 g ;(0,05 mól) benzilguanidin-bidrogénkloridot 30 ml izopropilalkoholban oldott 1,0 g i(0,043 mól) fémnátriumhoz adagoljuk. A keveréket eredeti térfogatának felére pároljuk be vákuumdesztilláciő útján. A 2. példa B lépése szerint készített 1,68 g 1(0,01 mól) 3,5-díaminopirazinkarbonsavas metilésztert adunk hozzá és a 'reakciókeveréket gőzfürdőn melegítjük. Majd mintegy 150 ml hideg vizet adunk hozzá, ami'koris l-'(3,5-diaminopirazinoil'J-B-benzilguanidin válik ki az oldatból. 21. példa: l-l(3,5-diamino-piriazinoil)-3-'(4-metoxibenzil)-guanidin A lépés: ((4-metoxibenziil)-iguanidinj hidrogénklorid előállítása Ha a 20. példa A lépésében használt benzilamin helyett ekvimol'ékuiáris mennyiségben 4--metoxibenzilamint használunk fel és lényegében az ott közölt előírások szerint járunk el, akkor 69%-os hozammal i(4-metoxiibenzil)-guanidin-hidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 132—137 C°. Analízis !(C9 Hi3N 3 0-H€l) Számított: iN: 19,48%. Talált: N: 19,20%, B lépés: l-i(3,5-diamino-pirazinoir)-3J (4-nietoxibenzil)-guanidin előállítása Ha a 20. példa B lépésében használt benzilguanidin-hidrogénklorid helyett ekvimolekuláris mennyiségben (4-metoxibenzil)-amint használunk fel, és a 20. példa B lépésében előírtak szerint járunk el, akkor l-(3,5-diaminopirazinoil)-3n(4-metoxibenzil)-guanidmt kapunk, A találmány szerinti új vegyületek a szokásos orális és parenterális dózisokban kerülnek felhasználásra oly esetekben gyógykezelési célokra, ahol a betegség az 'élő szervezet rendellenes elektrolit kiválasztásából ered. Meg kell jegyezni azt, hogy az egyes vegyületek dózisa tág határok között változtatható attól függően, hogy a kiválasztott vegyület relatív hatékonysága milyen mértékű. Ezenkívül a dózis nagysága a páciens súlyától, életkorától és a kezelt betegség fajtájától függ. Ennek alapján pl. 5— 500 mg vagy ennél több vagy kevesebb aktív komponenst tartalmazó tablettákat, pilulákat, kapszulákat vagy hasonló készítményeket használhatunk az egyes páciensek szimptomatikus adagjainak beállítása céljából. Mivel a találmány szerinti vegyületek mindegyike a következő példában leírt adagolási formákba, vagy használatos perorális vagy parenterális készítménybe keverhető, melyet jól ismert módszer ékkel készíthetünk, ezért a következő példákban csak néhány jellemző kiszerelési példát sorolunk fel, hogy a jellegzetes kiszerelési formákat szemléltessük. 22. példa: 50 mg aktív komponenst tartalmazó, szárazon tölthető kapszulák előállítása Kapszulánként (3,5-diamino-pirazinoil)-guanidin-hidrogénklorid 50 mg Laktóz 273 mg Magnéziumsztearát 2 mg Porkeverék összesen 325 mg A 2. példa szerinti '(S^-diaminopirazinoil)-guanidin-hiidrogénkloridot elkeverünk laktózzal, magnéziumsztearáttal és a port 60 mesh szitafinomságra állítjuk be. A porkeveréket 325 ingként 2 méretű kapszulákba töltjük be. A fenti készítmény a többi újfajta vegyület sajtolt tablettaként vagy kapszulánként való kiszerelésére is felhasználható. A találmány szerinti vegyületéket egy adagolási formában más ismert diuretikus szerekkel, mint hidroklortiaziddal, 4'-metíl-6-rklór-szpiro-[2H-l,2,4-:benzotiazid-3(4H)-l'-ciklahexánH-szÜ!fonamid-l,l~dioxiddal, trfklórmetiaziddal, ciklopentiaziddal, acetazolamiddal, diklórfenamiddál, klórtalidonnal, klórmerodrinnal, klórazinillal, vagy szpirolaktoninal is elkeverhetjük, Ilyen kombinációt az alábbiakban ismertetünk. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
