152599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
f 152599 ra sókat vagy puffereket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. Az (1) képlet szerinti vegyületek továbbá értékes kémiai köztitermékek. így pl. metilaminnal 2-metilamino-5-fenil-3H-l ,4-f enil-benzodiazepin-4-oxiddá alakíthatók át, amely ismert vegyületek ismert gyógyászati hatással rendelkezrnek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példa szemlélteti. 10 B példa: Tablettaelő állítás pro tabletta 7-klór-2-metoxi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid 5,0 mg Laktóz 113,5 mg Kukoricakeményítő 70,5 mg Előzselatinozott kükoricakeményítő 8,0 mg Kalciumsztearát 3,0 mg összsúly 200,0 mg Példa: 10 g 7-klór-l,3-dihidro-S-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid kb. 150 ml metanollal készített szuszpenziójához részletenként diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk. Az elegyet a megközelítően teljes oldódás után (kb. egy óra) megszűrjük. A szürletet vákuumban kis térfogatra besűrítjük és éterrel és petróléterrel hígítjuk. A képződő csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szürlet vákuumban történő bepárlás után nyers reakeióterméket ad, melyet többször acetontoól átkristályosítunk. 7-klór-2--metoxi-5 J fenil-3H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid színtelen rombikus leniezkéit kapjuk, olvadáspont 191—192 C°. A következő példák az eljárás végtermékeinek gyógyszerészeti termékekké való átalakítását szemléltetik. A példa: . , , ~ —*TM- - -Parenterális álak pro ml 7-klór-2-metoxi-5-fenil-n3iH-1,4^benzodiazepin-4-'Oxid ' 5,1 mg Propilénglikol 0,4 ml Benzilalkohol ifbenzaldehidmentes) 0,015 ml Etanol i(vízmeíites) 0,10 ml Nátriumlbenzoát 48,8 mg Benzoesav 1,2 mg Injekciók céljára szolgáló víz q s. 1,0 ml Eljárás: (10,000 ml számára) / 1. A gyógyszer 51 g-ját 150 ml benzilalkoholban feloldjuk és 4000 ml propilénglikolt és 1000 ml etanolt adunk hozzá. 2. 12 g benzoesavat oldunk fel a kapott oldatban, 3000 ml injekciók céljára szolgáló vízben oldott 488 g nátriumbenzoátot adunk hozzá és ugyanilyen vízzel 10,000 ml-re feltöltjük. 3. A kapott oldatot szűrőgyertyán át szűrjük, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, nitrogént áramoltatunk rá és elzárjuk.. 1 atm. nyomáson 30 percig autoklávbain kezeljük. 15 Eljárás: 1. A gyógyszert, laktózt, kukoricákeményítőt és előzselatinozott kukoricakemónyítőt megfe^lelő keverőkészülékben jól összekeverjük. 2. Ezután a keveréket aprítógépen át vezetjük és visszavisszük a keverőbe. 3. Vízzel sűrű pasztává nedvesítjük, e pasztát szitán át nyomjuk '(szitanyílások átmérője 0,84 mm) és a granulátumot papírral borított bádogon 43 C°-on megszárítjuk. 4. A száraz granulátumot visszavisszük a keverőbe, kaMumsztearátot adunk hozzá és jól elkeverjük. 5. A kapott granulátumot tablettaprésgépben 200 mg súlyú és 8 mim átmérőjű tablettákká sajtoljuk. 20 25 30 35 40 45 50 C példa: Kapszulaelőállítás pro kapszula 74ilór-2-metoxi^5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid 10 mg Laktóz 158 mg Kukoricakeményítő 37 mg Talkum 5 mg összsúly 2-10 mg Eljárás: • 1. A gyógyszert laktózzal és kukoricakeményítővel megfelelő keverőedényben elkeverjük. 2. A kapott keveréket ezután aprítógépen vezetjük át és visszavisszük a keverőbe. Talkumot adunk hozzá, jól elkeverjük és töltőgép segítségével keményzselatinkapszulákba töltjük. 55 D példa: Szuppozitória előállítás 7-klór-2-metoxi-5-fenil-3H-60 -l,4-foeinzodiazepin-4-oxid Wecobee M i(egy az E. F. Drew Company, New York által előállított hidráit kókuszdióolaj) 65 Karnauba viasz pro 1,3 g szuppozitória 0,010 g 1,245 g 0,045 g 2
