152543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-alkil-pregnán-származékok előállítására
3 152543 4 oldószer, pl. tetrahidrofurán vagy izopropanol jelenlétében. Ebben az esetben kívánatos, hogy a redukciót a bórhidrid csupán csekély felese légben, rendszerint 1,1—1,5 egyenértéknek megfelelő mennyiségű arányban való alkalmazásával végezzük. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a 20-helyzetű keto-csoportot átmenetileg megvédjük, pl. ketállá alakítjuk; a kapott ketált, pl. etüéndioxi-ketált azután a redukálási művelet lefolytatása után savval való kezeléssel elbontjuk. A j4 ' 6 -3-hidroxi- vagy -aciloxi-pregnadiénvegyületek a találmány értelmében oly módon is előállíthatók, hogy a megfelelő /f5 -3/?~aeiloxivagy -3iMiidroxi-vegyületet brómozzuk, majd a kapott termékből brómhidrogén lehasítása útján állítjuk elő a megfelelő zl4 ' 6 -3-aciloxi-, ül. -3-hidroxi-szteroidot, Az így kapott J4 -3^-hidroxi-16«-alkil-vegyületek, amelyek a 20-helyzetben keto-csoportot vagy 20«- vagy 20^-hidroxil-csoportot tartalmaznak, kívánt esetben a 3- és/vagy 20-helyzetben észterezhetők. A 3^-hidroxil-, ill. 20a- vagy 20^-hidroxilcsoport észterezése valamely szervetlen savval, mint foszforsavval vagy kénsawal, vagy pedig valamely előnyösen 1—18 szénatomot tartalmazó alifás, aromás vagy aralifás karbonsavval, mint ecetsavval, propionsavval, trimetüecetsavval, valeriánsawal, kapronsawal, kaprilsawal, önantsavval, kaprinsavval, laurinsavval, undecilsawal, oleinsavval, linolénsavval, palmitinsavval, borostyánkősavval, ciklopentil-ecetsavval, ß-fenilpropionsavval, eiklohexil-vajsawal vagy borkősavval történhet. A 3^-monoészterek előállítása során oly módon járhatunk el, hogy a megfelelő 3^hidroxi-20-ketont észterezzük, majd adott esetben a 20-keto-csoportot valamely erre alkalmas redukálószerrel a fentebb leírt módon redukáljuk. A 20-monoészterek előállítása oly módon történhet, hogy a megfelelő 3-keto-16«-alkil-20--hidroxi-vegyületek megfelelő észterét valamely alkálifém-bórhidriddel vagy -alumíniumhidriddel redukáljuk. Ha az így kapott 3-, ül. 20--monoésztereket valamely más savval, ill. ennek funkcionális származékával tovább észterezzük, akkor vegyes diésztereket kaphatunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. ! 1. példa: 30 g J5 -3$-acetoxi-16«-etiI-20-keto-pregnén 1050 ml benzollal készített oldatáiioz 85 ml etilénglikolt és 1 g 2,4-dinitrobenzolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 65 óra hosszat élénk forrásban tartjuk visszafolyató hűtő alatt és a képződött vizet egy Dean—Stark szeparátorban felfogjuk. A reakcióelegyet azután lehűtjük, feleslegben levő szilárd kaliumkarbonátot adunk hozzá, majd éterrel és vízzel hígítjuk. A szerves oldószeres réteget különválasztjuk, vízzel semleges kémhatásig ismételten 5 mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk be. A kapott bepárlási maradékot igen kevés piridint tartalmazó metanolból kétszer átkristályosítjuk; ily módon 16,5 g 16«-etü-3^-acetoxi-pregn-5-én-20-on-eti-10 lén-dioxiketált kapunk. 13 g 16a-etil-3^-acetoxi-pregn-5-én-20--on-20--etüéndioxiketált 130 ml 0,3 n 99,5%-os metanolos káliumkarbonát oldatban oldunk és az oldatot 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő 15 alatt. Lehűlés után vizet adunk az oldathoz, aminek hatására 11,5 g 16a-etil-pregn-5-én-3/?-ol-20-on-20-etüéndioxiketál válik ki. 18 g 16«-etil-pregn-5-énj3^-ol-20-on-20-etüén,dioxiketált 180 ml toluol és 90 ml ciklohexanon 20 elegyében oldunk és az oldatot vízmentesítés céljából lassan desztilláljuk. Azután 10 g alumíniumizopropilát 20 ml toluollal készített oldatát adjuk a forró vízmentesített oldathoz 5 percre elosztott adagolásban, majd az elegyet 25 lassú desztillálás közben 30 percig tovább forraljuk. A lehűlt oldathoz 30 g Rochelle-só (káliumnátriumtartarát) vizes oldatát adjuk, majd az elegyet az illékony termékek eltávolítása céljából vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A ki-S0 nyert szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. Némi piridint tartalmazó metanolból történő átkristályosítás után 12,5 g 16a-etil-pregn-4-én-3,20--dion-20-etiléndioxiketált kapunk. 35 6,35 g 16«-etü-pregn-4-én-3,20-dion-20-etiléndioxiketált szuszpendálunk 190 ml metanolban, amelyhez előzőleg néhány csepp piridint is adtunk. A szuszpenzióhoz azután fokozatosan, 1 óra alatt 1,5 g nátriumbórhidridet adunk 40 keverés közben, 20 C° hőmérsékleten; kb. 10 perc alatt teljes oldódás következik be. Az oldatot 20 C° hőmérsékleten további 2 óra hoszszat keverjük, majd óvatosan vizet adunk hozzá, amikor is 6,35 g 16a-etil-pregn-4jén-3A-45 -ol-20-on-20-etiléndioxiketál válik le, amely metanolból átkristályosítható. E vegyületet eeetsavanhidriddel piridines közegben 20 C° hőmérsékleten éjjelen át reagáltatva nyerjük a megfelelő acetátot. 50 12 g 16«-etil-pregn-4-én-3:/5-ol-20-on-20-etiléndioxiketált 300 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 25—30 C° hőmérsékletre hűtjük le. Óvatosan, kezdetben 15 percig csak cseppenként, majd a termék teljes leválásáig vizet 55 adunk hozzá, amikor is egy gyantaszerű anyag válik ki; ezt éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátriumkarbonátoldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk. A szerves oldószeres oldatot azután szárítjuk ós bepároljuk; olaj-60 szerű maradékot kapunk, amelyből hexán és aceton elegyéből kristályosítva 7,5 g 16a-etil-pregn-4-én-3^-ol-20-ont kapunk. E vegyület 3^-acetátját a vegyület ecetsavanhidriddel, piridines közegben való reagáltass tása útján állíthatjuk elő; a reakciót a raakeió-2
