152542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,3-alkilidén-19-nor-szteroidok előállítására
5 152542 6 ban egy oly vegyületet kívánunk előállítani, amely a 17-helyzetben egy terminális etinilcsoportot tartalmazó telítetlen szénhidrogéngyökkel: van helyettesítve, akkor ezt a telítetlen gyököt előnyösen a Wittig-reakció lefolytatása, után visszük be a vegyületbe. A 17-helyzetben telített vagy telítetlen szénhidrogén-gyököt tartalmazó végtermékek 17-szénhidrogén-csoportja pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil-, vagy butinil-gyök lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk a gyógyászatban, szuszpenziók, oldatok vagy szilárd gyógyszerkészítmények, mint tabletták vagy drazsék alakjában, általában egyéb anyagokkal, mint a szokásos gyógyszerészeti hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva. A. találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 71,5 g trifenilmetil-foszfóniumbromid 1000 ml absz. éterrel készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben, élénk keverés közben hozzáadunk 144 ml 1,26 n éteres butillítium-oldatot. Az elegyet szobahőfokon 4 óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk 11,5 g 6a-metil-19-nor-tesztoszteron 800 ml absz. éterrel készített oldatát. A keverést 16 óra hosszat folytatjuk, majd az étert ledesztilláljuk, miközben tetrahidrofuránt adunk cseppenként az elegyhez. Az elegyet azután 6 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd 5000 ml vízbe öntjük, majd hozzáadjuk 11,5 g 6<Mnetil-19-norvízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer bepárolása után kapott maradékot 700 ml 70%-os metanollal felvesszük és az oldatot petroléterrel extraháljuk. A petroléteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; ily módon 4,5 g 3,3-melilén-6a-metU-17^-hidroxi-zl4 -ösztrént kapunk. Az így kapott szteroidot 40 ml piridin és 7 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk. 16 órai állás után az elegyet vízbe öntjük és 2 n kénsavoldattar gyengén megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a kapott maradékot benzollal felvesszük és 30 g Si02 alkalmazásával leszűrjük. Az oldat bepárlása után kapott mafadékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,3-metilén-6a-metil-17^-acetoxi-zl4 -ösztrént kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk élő a megfelelő valériánsav-, kaprilsav-, laurilsav- és fenilpropionsav-észtereket is. 2. példa: 23,7 g trifenilmetil-foszfóniumbromid 340 ml absz. éterrel készített szuszpenziójához nitrogénlégkörben, élénk keverés közben hozzáadunk 49 ml 1,21 n éteres butillítium-oldatot. Az elegyet szoibahőfokon 4 óra hosszat keverjük, majd 40 g 3-oxo-6«-metil-17a-etil-17/?-hidrO'XÍ-zl*-ösztrén 5 280 ml absz. éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A keverést további 18 óra hosszat folytatjuk, majd az étert ledesztilláljuk, miközben tetrahidrofuránt adunk cseppenként az elegyhez. Az elegyet ezután 6 óra hosszat forraljuk 10 visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. A kapott benzoics oldatot 15 g Si02-on átszűrjük és a szüredéket bepároljuk. A maradékot aceton és heptán elegyéből átkristályosítva 1,5 15 g 3,3-metilén-6«-metil-17a^etil-17/í -hidroxi-zl 4 -ösztrént kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatunk elő további megfelelő 3,3-metilén-származékokat 3-oxo-6a-17a -dimetil-17^-hidro'XÍ-zjl 4 -ösztrén-20 bői, ill. 3-oxo-6oi-metil-17a-butil-17^-hidroxi-zl4--ösztrénből kiindulva is. 3. példa: 6,3 g 3,3-metüén-6<*-metil-17^-hidroxi-/l4 -ösztrént feloldunk 900 ml toluol és 108 ml ciklohexanon elegyében, majid 150 ml toluolt ledesztillálunk az oldatból. Ezután 6,0 g alumí-30 nium-izopropilát 300 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet nitrogén-légkörben IV2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció elegyhez 400 ml vizet és 80 g Seignette-sót adunk, majd vízgőz-desztil-35 lációnak vetjük alá, utána pedig éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk; az oldószer bepárlása után 6,3 g maradékot kapunk. Ezt benzolban oldjuk 65 g Si02 -on átszűrjük és bepároljuk. A kapott 40 maradékot hexánból átkristályosítva 4,1 g 3,3--metilén-6a-metil-17-oxo-/d4 -ösztrént kapunk. 4. példa: 41 Egy légköri nedvességtől védett lombikban 1,2 g kálium, 6 ml absz. izopropanol és 20 ml absz. benzol elegyét nitrogén-légkörben, viszszafolyató hűtő alatt forraljuk a kálium teljes oldódásáig. Az elegyen ezután 0 C° hőmérsék-50 léten acetilént buborékoltatunk keresztül 3 óra hosszat. 2,0 g 3,3-metilén-6«-metil-17-oxo*-zl4 -ösztrén 10 ml absz. benzol és 8 ml absz. tetrahidrofurán elegyével készített oldatát adjuk hozzá, majd szobahőfokon, acetilén átbuboré-55 koltatása közben 4 óra hosszat keverjük az elegyet. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és metüénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 hexánból átkristályosítva 1,5 g 3,3-metilén-6«-metil-17«-etinil-17i3 -hidroxi-zl 4 -ösz;trént kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő 17a-allil-vegyületet is, ha analóg módon nyerhető aUil-magnézium-bromidot gg alkalmazunk a szintézis során. 3
