152542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,3-alkilidén-19-nor-szteroidok előállítására
7 152542 8 5. példa: "• 3,14 g 3,3-m«tilén-6a-metil-17«-etil-17^-hidroxi-zí^ösztrén 200 ml absz. éterrel készített oldatához 26,8 ml éteres 0,94 n etilmagnéziumbromid oldatot adunk. 5 perc múlva 4,2 g ^-fenil-propionilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk. Az oldatot szárítás után csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és alumíniumoxidon keresztül szűrjük. Ily módon 3,3-metilén-6«-metil-17a-etil-17^-(^-fenil-propioniloxi)-zí4 -ösztrént kapunk. 6. példa: 23,1 g trifenilmetil-foszfóniumbromid 325 ml absz. éterrel készített szuszpenziójához nitrogénlégkörben 45 ml éteres 1,30 n butillítium-oldatot adunk. Az elegyet szobahőfokon 4 óra hosszat kezeljük, majd 4,25 g 3-oxo-6«-metil-17^-metoxi-17<*-etil-zi4 -ösztrén 80 ml absz. tetrahidrofurán és 200 ml absz. éter elegyével készített oldatát adjuk hozzá. (A 17-metoxi-vegyületet a megfelelő 17-hidroxi-vegyületből állíthatjuk elő az 1 062 698 sz. német szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel.) A reakcióelegy keverését további 16 óra hosszat folytatjuk, majd az étert ledesztilláljuk, miközben tetrahidrofuránt adunk cseppenként az oldathoz. A tetrahidrofurános oldatot további 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel tovább. A benzolos oldatot alumíniumoxidon keresztül leszűrjük és a maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módón 3,3-metilén-6«-met;il-17a:-etil-17^-metoxi-zt4 -ösztrént kapunk. 7. példa: 225 ml absz. benzolhoz 22 g trifenilmetil-foszfóniumbromidot adunk, majd 150 ml benzolt ledesztillálunk az elegyből. Ezután 70 ml absz. éteres 0,78 n fenillítium oldatot adunk az elegyhez nitrogén-légkörben, élénk keverés közben. A reakcióelegy et 1,5 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 3,5 g 3-oxo-7«-metil-17^-hidroxi-zl*-ösztrén 50 ml absz. benzollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, víz és jég elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk, A kivonatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékhoz 250- ml 70%-os metanolt adunk, majd petroléterrel extraháljuk. A petroléteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 1,5 g 3,3-metilén-7';t-metil-17i s -hidroxi-zl 4 -ösztrént kapunk. . Az így kapott szteroidot 10 ml piridin és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, majd az 1. példában leírthoz hasonló módon alakítjuk át 3,3-metilén-7«-metil-17^-acetoxi-/l4 -öszt-5 rénné. Hasonló módon alakíthatjuk át a fenti vegyületet a 17-vajsav-, 17-kaprilsav-, 17-sztearinsav-, ill. 17^-fenil-propionsav-észterré is. 10 8. példa: . 330 ml absz. benzolhoz 29 g trifenilmetil-foszfóniumbromidot adunk, majd 100 ml benzolt iedesztillálunk az elegyből. Ezután 93 ml absz. 15 éteres 0,80 n feniilítium-oldatot adunk hozzá nitrogén-légkörben, élénk keverés közben. Az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és hozzáadjuk 4,9 g 3-oxo-7a;-metil-17a-etil-17^-hidroxi-zl4 -ösztrén 50 20 ml absz. benzollal készített oldatához. Az elegyet ismét 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük és a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyers szteroidot benzollal fel-25 vesszük és 25 g alummiumoxidon keresztül leszűrjük. Ily módon 1,5 g 3,3-metilén-7«-metil-17a-etil-17^-hidroxi-zl4 -ösztrént kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatunk elő 3,3-metilén-7a,17a-dimetil-17^-hidroxi-zí4 -30 -ösztrént is. Az így kapott vegyületek észterezése útján juthatunk a megfelelő 17-ecetsav-, 17-kaprilsav-, ill. 17^-fenilpropionsav-észterekhez. 38 9. példa: 1,6 g 3,3-metilén -7a-metil-17^-hidroxi-z14 -ösztrént 225 ml toluol és 27 ml ciklohexanon elegyében oldunk, majd 70 ml toluolt ledesztil-40 lálunk az oldatból, ezután 1,5 alumínium-izopropilát 70 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet nitrogén-légkörben 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 100 ml víz és 20 g Seignette-só hozzáadása 45 után az elegyet vízgőz-desztillációnak vetjük alá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot benzollal felvesszük és 20 g alumíniumoxidon át 50 leszűrjük. A kapott terméket hexánból átkristályosítva 0,85 g 3,3-metilén-7a-metil-17-oxo-<d4 -ösztrénhez jutunk. 10. példa: 55 Egy a légköri nedvességtől védett lombikban 1,3 g kálium, 7,5 ml absz. izopropanol és 20 ml absz. benzol elegyét nitrogén-légkörben a kálium oldódásáig forraljuk visszafolyató hűtő 60 alatt. Ezután 0 Cc hőmérsékleten száraz acetilén-gázt buborékoltatunk át az elegyen 3 óra hosszat. 2,0 g 3,3~metilén-7a-metil-17-oxo-/l4 -ösztrén 15 ml absz. benzol és 10 ml absz. tetrahidrofurán elegyével készített oldatát adjuk 65 ezután hozzá, majd szobahőfokon, keverés köz-4
