152542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,3-alkilidén-19-nor-szteroidok előállítására
3 152542 4 R hidrogénatom vagy valamely 1—18 szénatomos szerves karbonsav acilcsoportja, Q hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos telített, vagy telítetlen alkilcsoport. 5 A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználható oly B-gyűrűben alkilezett zf4 -3-oxo-19-nor-szteroidok, amelyek a 17-helyzetben hidroxil-, ariloxi- vagy éterezett hidroxilcsoportot és esetleg ugyancsak a 17-hely- 10 zetben egy telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportot tartalmaznak, az irodalomban már ismertetve voltak; az ilyen 7-alkil-származékokat többek között J. A. Campbell és mtsai, „Streoids" 1, 317 (1963), a megfelelő 6-alkil- 15 -származékokat pedig többek között a 884 412 és 885 782 sz. angol szabadalmi leírások ismertetik. Wittig-reagensként a találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő foszfin-alkilidén vegyület célszerűen valamely trifenil-foszfin-alkilidén származék lehet, amely adott esetben egy vagy több fenilcsoportban helyettesítőket is tartalmazhat. Ezt a reakciót rendszerint az alkilidén-trifenil-foszforán vegyületeknek is nevezett trifenil-foszfin-alkilidén vegyületek valamelyikével folytatjuk le. Ezek a vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő trifenil-foszfin vegyületet valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk és az így kapott megfelelő foszfóníumhalogenidet valamely bázissal kezelve a kívánt trifenil-foszfin-alkilidén vegyületté alakítjuk át. Ez a reakció az alábbi vázlatos reakcióegyenletnek megfelelően megy végbe: A3P RlR2HCX (A 3 P - CHRiiy X ÍÜ A3P = CR^ A találmány értelmében a reakció oly módon folytatható le, hogy a foszfin-alkilidén vegyülethez hozzáadjuk a megfelelő zí4 -3-oxo-19-nor-szteroidot. Minthogy ez utóbbi vegyület bomlékony és így a levegő vagy nedvesség hatására könnyen átalakul, előnyös, ha ezt a szteroidvegyületet frissen állítjuk elő és nem különítjük el a reakcióelegyből. Így tehát a találmány szerinti reakció kivitelezése során általában oly módon járunk el, hogy a kiindulóanyagként szolgáló szteroidot vagy annak oldatát valamely erre alkalmas szerves oldószer jelenlétében, oxigén kizárásával, pl. nitrogén-légkörben hozzáadjuk a másik kiindulóanyagként alkalmazott (A3 P — — CHRiRaJX általános képletű foszfónium-halogenid és valamely bázis elegyéhez. Bázisként e reakcióhoz pl. alifás vagy aromás, ill. aralifás szénhidrogének alkálifémvegyületei, mint butillítium, fenillítium vagy trifenilmetil-nátrium, továbbá alkilmagnéziumhalogenidekj! mint etilmagnéziumbromid, alkálifém-amidok, alkálifém-alkoholátok vagy dimezil-nátrium (nátriumhidrid és dimetilszulfonoxid reakcióterméke) alkalmazhatók. Oldószerként alifás éterek, mint dimetiléter, dietiléter, továbbá dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol használhatók. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő szteroid a 17-helyzetben tartalmazhat egy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot; lehetséges azonban oly módon is eljárni, hogy az éterezés, ill. észterezést csak a 3,3-alkilidéncsoport bevitele után folytatjuk le. A 17-aciloxi-csoport, amely szintén már jelen lehet a kiindulóanyágban vagy bevihető a Wittig-reafcció után is, előnyösen valamely 1—18 szénatomos szerves, alifás, aromás vagy aralifás karbonsav acilgyöke lehet. Az ilyen: szerves savak példáiként az alábbiak említhetők: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kaprilsav, undeeilén-sav, laurilsav, tridecilénsav, mirisztinsav, pentadecil-karbonsav, oleinsav, sztearinsav, arachin-25 sav, behénsav, lignocerinsav, cerotinsav, mentánsav, miricinsav, trimetilecetsav, dietilecetsav, hexahidrobenzoesav, ciklopentilpropionsav, ciklohexilpropionsav, ciklohexilvajsav, citron ellasav, palmitinsav, erukasav, benzoesav, fenil-30 ecetsav, fenilpropionsav, fenilvajsav, fenilpropiolsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav és borkősav. A 17-helyzetben tercier hidroxilcsoportot tartalmazó alkilidén-szteroidoknak a megfelelő 17-35 -észterekké való átalakítása utólag is lefolytatható, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy már a megfelelő 17-észtert alkalmazzuk a Wittig-reakcióhoz kiindulóanyagként. Utólagos észterezés esetén a /H-3,3-alkilidén^szteroidot 40 bázisos közegben acilezzük, minthogy a A*-3,3--alkilidén csoport érzékeny a savakkal szemben. Az étercsoport is bevihető a Wittig-reakció után, előnyösebb azonban az éterezést még a 45 Wittig-reakció előtt lefolytatni. Az étercsoport alifás, aromás vagy aralifás szénhidrogén-gyököt tartalmazhat. Előnyösen 1—6 szénatomos alifás szénhidrogén-gyökkel képezhető az éter. Ha az előállítani kívánt 50 szteroid 17-alkil-csoportot tartalmaz, az ilyen vegyületek előállítására is kétféle módszer alkalmazható: kiindulhatunk a megfelelő 17-alkilezett vegyületből vagy bevihetjük a 17-alkilcsoportot a Wittig-reakció után is. 55 Ez utóbb említett reakció oly módon folytatható le, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, B-gyűrűben alkilezett J*-3,3-alkilidén-17/S-hidroxi-ösztrént óvatosan oxidáljuk, pl. Oppenauer-módszerrél vagy krómsav és piri-60 din alkalmazásával, majd az így kapott megfelelő 17-oxo-vegyületet ismert módon lefolytatott alkilezési reakció útján a kívánt, 17-helyzetben telített vagy telítetlen alkilcsoportot tartalmazó származékká alakítjuk át. 88- Ha egy 17«-etinil-származékot, vagy általán 2
