152540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-alfa-alkil-progeszteron-származékok előállítására
3 152540 4 A Ai -^es kettős kötés bevitelének egy szokásos kémiai módja abban áll, hogy a 3-oxo-szteroidot szelén-dioxiddal kezeljük. A szelénes dehidrogénezést célszerűen egy tercier alkoholban, így pl. t-butanolban mint oldószerben hajtjuk végre. A kettős kötést mikrobiológiai úton úgy vihetjük be, hogy az anyagot Corynebacterium simplex ATCC 6946-tal vagy Bacillus sphaericus-szal indukáljuk. A zfi-es és a A6 -os kettős kötést egyidejűleg úgy vihetjük be, hogy a zl4 -3-oxo-JSzteroidot a 2-es és a 6-os helyzetben halogénezzük, célszerűen brómozzuk, majd dehidrohalogénezzük, pl. kollidinnel, Mtium-karbonáttal vagy aragonittal végzett kezelés útján. A Ai -es és a zl6 -os kettős kötés egyidejű bevitelének, vagy csupán a A*-es kettős kötés bevitelének: egy másik ismert módja abban áll, hogy a megfelelő J4 - vagy J 4 ' 6 -3~oxo-szteroidot olyan 2,3-ditián-l,4-benzokinonnal reagáltatjuk, amely egyéb szubsztituenseket, pl. az 5-ös és/ vagy 6-os helyzetben egy vagy két klóratomot is tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületek, kívánt esetrben egyéb aktív komponensekkel keverve, felvehetők folyékony vagy szilárd gyógyszerészeti hordozóikkal, és parenterahsan vagy orálisan alkalmazhatók oldatok vagy szuszpenziók, továbbá szilárd gyógyszerészeti készítmények, mint pl. tabletták, pirulák, kapszulák és dra^ zsék alakjában. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg, 1. példa 10 g íealfa-etil-progeszteront és 30 g klóranilt 4 órán át visszafolyó hűtő alatt forralunk 500 ml t-butilalkoíholban. Lehűtés után a klóranil-felesleget leszűrjük, és a szüredéket kis térfogatra bepároljuk, A terméket felveszszük 400 ml metilén-jkloridban, és az így nyert oldatot mossuk 200 ml vízzel, majd 5%-os nátriumklorid-oldattal, es végül ismét vízzel mindaddig, amíg az oldat semleges kémhatású nem lesz. Bepárlás után kb. 7,4 g 3,20-dioxo-/l4' 6 -16alfa-etil-pregnadiént kapunk. Ultraibolya abszorpció 2S2 m^-nál (epszilon=25 000). A 16alfa-butil-progeszteront hasonló módon alakíthatjuk át a megfelelő zl6 -származékká. 2. példa 10 g 16alfa-metil-progeszteront és 30 g klóranilt 3 órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt 1 liter xilolban. A keveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. így 6,5 g 3,20-di-oxo-J4 ' 6 -16alfa^metil-pregnadiént kapunk. Ultraibolya abszorpció 282 m/x-nál i(epszilan = = 24 800). 3. példa 10 g löalfa-izopropil-jprogeszteront és 25 g klóranilt 2 órán át visszafolyó hűtő alatt for-5 ralunk 200 ml izoamilaJkoholban és 100 ml ecetsavban. A keveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ilyen módon 75%-os kitermeléssel kapjuk a 3,20^dioxo-zí4 ' 6 -16alfa-izopropil-pregnaidiént. Ultraibolya abszorpció 280 10 m/tr-aiál (epszilon=25 500). 4. példa 15 40 g 16alfa-etil-progeszteronnak 300 ml tisztított dioxánnal készített oldatán élénk áramban száraz sósavgázt vezetünk keresztül 10 percen át, a hőmérsékletet 40 C° alatt tartva. Az oldatot 25 ml vízzel kezeljük, majd 32 g 20 (1,1 mólekvivalens) átkristályosított klóranil 500 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután az oldatot 40 C° hőmérsékleten sötétben 17 órán át állni hagyjuk. A terméket éteres extrakcióval elkülönítjük, és az; éteres 25 extraktumot négyszer vízzel, négyszer 0,25 mól n NaOH-oldattal és végül vízzel semlegesre mossuk.. Az extrahálást és a mosást diffúz fényben hajtjuk végre. Az extraktumot szárítjuk, majd ennek bepárlása útján 30 g szilárd 30 anyagot kapunk, amelyből az oldószernyomo>kat vákuumban távolítjuk el. A száraz mara^ dékot éterben oldjuk, és az oldatot 90 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon engedjük át, majd az oszlopot 750 ml éterrel mossuk. Az 35 eluátumot és a mosóoldatofaat kis térfogatra bepároljuk, és a terméket kevés étert tartalmazó hexánból átkristályosítjuk, Ilyen -módon 25 g 16alfa-etil-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk. 5. példa . 10 g lßalfa-izopropil-progeszteront és 10 g 45 klóranil 600 ml t-jbutilalkohollal készített oldatát visszafolyó hűtő alatt melegítve 1 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, szén-tetrakloriddial hígítjuk, szűrjük, majd a szűrőn maradt szilárd anyagot 50 szén-Jtetrakloriddal mossuk. Ezután a szüredéket négyszer mossuk vízzel, és 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, majd a szüredéket háromszor mossuk 2,5%-os nátriíumHhidrogién-karfoonát-oldat-55 tal, kétszer 5%-os nátrium-hidrogénr-karlbonátoldattal, egyszer 5%-os nátrium-hidiroxid-oldattal, és végül vízzel semlegesre mossuk. A mosott 'extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson Ibepároljuk. A 60 kapott 11,2 g szilárd anyagot 300 g alumíniumoxidon kromatografáljuk, Ezt a lépést sötétben végezzük, hogy megakadályozzuk fotodinrerizáció létrejöttét. Szén-tetrakloriddal és tiszta benzollal végzett eh$S5ks útján 5,96 g í6alfar 65 -izopropil-pregna~4,6-dién-3,20-diont kapunk. 2
