152532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új liponsavszármazék előállítására

MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1964. VIII. 13. (ME—665) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1963. VIII. 20. Közzététel napja: 1965. VII. 22. Megjelent: 1966. IV. 15. 152532 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 12 q l4—31 Nemzetközi osztály: C 07 d4 Decimái osztályozás: Feltaláló: Dr. Schmidt Ulrich vegyészí, Freiburg i. Br. Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: E. Merck A. G. cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás egy új liponsavszármazék előállítására 1 Azt találtuk, hogy az eddig ismeretleni lipoilpiridoxaimn, valamint e vegyület savakkal képezett addieiós sói gyógyászati szempontból értékes anyagok. A lipoilpiridoxamini na^ gyoibb aktivitást mutat, mint maga a liponsav, 5 amelynek pl. kofaktorként van "jelentősége az alfa-ketonsavak oxidatív dekarboxilezése során, A liponsav új amidjia igen nagy .affinitást mutat a liponsav-dehidrogenáz enzimfehérjéjéhez; ez az aktivitás nagyobb, mint a természetes ;o liponsavé. A találmány tárgyát eljárás képezi ennek az új liponsavszármazéknak az előállítására; az eljárást az: jellemzi, hogy a liponsav valamely amidképzésre alkalmas, a karboxilcsoportban 15 funkcionálisan módosított származékát piridoxamihnal reagáltatjuk és adott esetben az így nyert lipoil-piridoxamint a szokásos módon valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. 20 Ez az új vegyület elvileg a savamidok képzésére szokásos valaimennyi eljárással előállítható. Különösen előnyösen alkalmazhatók erre a célra a peptidszintézisek céljaira használatos eljárások (vö. Organic Reactions XII. köt., 157 25 és köv. old.), különösen a vegyes anhidridekkel, imidazolidokikal és 0-aeil-kiarlbamidokkal való reagáltatás. Különösen előnyösen a liponsavból és valamely szónsav-monoalkilészterből képezett vegyes anhidridet alkalmazhatunk éh- 30 hez a, reakcióhoz, Ebben az esetiben az; anhidrid előállítása és ezt követően a piridoxaminnal való reagáltatás ugyanabban a reaktoredényben, az aríhidrid elkülönítése nélkül folytatható le, Ä liponsavból és valamely szénsavmonoalkilészterből képezett vegyes anhidridet célszerűen oly módon állíthatjuk elő,, hogy a liponsavat pl. valamely halogén-hangyasavészterrel, mint klórtiangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, A piridoxaminnak a vegyes anhidriddel való reakcióját előnyösen alacsony i(0 C° alatti) hőmérsékleten folytathatjuk le. Ezután az oldatot lassan felmelegedni hagyjuk és a lipoil-piridoxamint a szokásos módon különítjük el a reakcióelegyből. A piridoxamint elvileg a liponsav anhidridjével is reagáltathatjuk, ez utóbbi vegyület azonban csak körülményes módon állítható elő, így tehát lényegesen előnyösebb kiindulóanyagként áz említett vegyes anhidrideket -alkalmazni. 1 Előállítható továbbá a lipoil-piridoxamin oly módon is, hogy lipoilkloridot reagáltatunk piridoxaminnal. A lipoilkloridot pl. a liponsav valamely alkálisójának oxalilkloiriddal való reagáltatása útján nyerhetjük. Az amiddá való kondenzáció célszerűen valamely bázisos szer, pl. piridin jelenlétében előnyösen a: szobahőfok alatti hőmérsékleten folytatható le. 152532