152473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek előállítására

o 152473 4 oldószerben, pl. absz. benzolban vagy absz. toluolban reagáltatjuk egymással, az oldatból 2—3 óra hosszat oldószert desztillálunk le, miközben állandóan annyi friss oldószert adunk hozzá, hogy a reakcióelegy kezdeti térfogata megmaradjon. A végterméket azután ismert módszerekkel különítjük el, és kristályosítás útján tisztítjuk. Ha (III) általános képletű kiindulóanyagként valamely szulfonilizocianátot alkalmazunk, akkor pl. oly módon járhatunk el, hogy a szulfonilizocianát közömbös vízmentes szerves oldószerrel készített oldatát, tehát pl. absz. benzolban vagy absz. toluolban oldott p-toluol-, p-klórbenzol-, p-fluorbenzol- vagy acetilaminobenzolszulfonilizocianátot szobahőfokon lassan elegyítjük ugyanilyen oldószerben oldott nortropánnal vagy garanataninnal. Miután a reakcióelegyet a reakció teljessé tétele céljából egy ideig állni hagytuk, ill. enyhén melegítettük, a kapott végterméket önmagukban ismert módszerekkel különítjük el és tisztítjuk. Ha (III) általános képletű kiindulóanyagként szulfonilkarbamid-származékok (benzol-szulfonilkarbaminsavamidok) kerülnek alkalmazásra, akkor a találmány szerinti eljárás előnyösen oly módon folytatható le, hogy a szulfonilkarbamidszármazék, pl. N^P-klórbenzol-szulfonity-N2--acetilkarbamid és a nortropán vagy granatanin elegyét absz. toluolban vagy absz. xilolban, célszerűen nitrogéngázáramban 1—2 óra hosszat hevítjük 100—140° hőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk, és a végterméket önmagukban ismert módszerek alkalmazásával elkülönítjük es uszxixjuK. A találmány kiterjed az (I) általános képletnek megfelelő végtermékek savakkal képezett addíciós sóinak előállítására is. E vegyületek sókká történő átalakítása önmagában ismert módon, szerves vagy szervetlen savakkal való kezelés útján folytatható le. Ily módon előnyösen pl. a következő sókat állíthatjuk elő: hidrokloridok, hidröbromidok, szulfátok, acetátok, maionátok, fumarátok, nialeinátok, tartarátok, maiátok, hexahidrobenzoátok és p-toluolszulfonátok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek csekély toxikusság mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak, így e vegyületek már kis adagokban határozott vércukorcsökkentő hatásukkal tűnnek ki, jő hatás-időtartam és jó elviselhetőség mellett. Ennek folytán ezek a vegyületek a gyógyászatban orálisan beadható anüdiabeükus szerekként kerülhetnek alkalmazásra, a diabetes mellitus gyógykezelése során. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket orálisan tabletták, drazsék, kapszulák vagy szirupok alakjában adhatjuk be. A kívánt gyógyszer-alakok előállítása céljából e hatóanyagokat farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagok alkalmazásával dolgozhatjuk fel. Ilyen hatóanyagokként pl. dikalciumfoszfát, metilcellulóz, talkum, sztearinsav, szorbinsav stb. kerülhet alkalmazásra. Az előállított gyógyszerkészítmények emellett tartósítószereket, mesterséges édesítő, színező és illatosító anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati ki-5 viteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban szereplő öszszes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban ér-10 tendők; a megadott értékek korrigálatlanok. 1. példa: 8-(p-tolil-szulfonilkarbamoil)-8-aza-biciklo[3,2,l].. oktán. lo 4,9 g p-toluol-szulfonilkarbaminsav-etilészter és 2,2 g nortropán 200 ml absz. benzollal készített oldatából az oldószert 3 óra hosszat ledesztilláljuk 100° hőmérsékleten, friss benzol egy-20 idejű hozzáadása mellett, oly módon, hogy a reakcióelegy kezdeti térfogata megmaradjon. A reakció folyamán képződött etanolt és a vizet ily módon eltávolítjuk a reakcióelegyből. Ezután a benzolt 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt telje-25 sen ledesztilláljuk, és a kapott szilárd maradékot benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Benzol és dioxán elegyéből történő átkristályosítás után a kapott termék 135—137°-on olvad. 30 2. példa: 8-(p-klórbenzol-szulforülkarbamoil)-8-aza-bieiklo[3,2,l]oktán. 35 Az 1. peiaaoan leirtnoz hasonló módon eljárva, 5,3 g p-klórbenzol-szulfonilkarbaminsav-etilészterből és 2,2 g nortropánból 200 ml absz. benzolban állíthatjuk elő a fenti vegyületet A termék tisztítása oly módon történik, hogy a 40 benzol elpárologtatása után kapott szilárd maradékot etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott termék 178—180°-on olvad. 45 3. példa: 8-(3-acetilamino-4-metil-benzol-szulfonilkarbamoil)-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán. 6,0 g 3-acetilamino-4-metil-benzol-szulfonil-50 karbaminsav-etilészter és 2,2 g nortropán 200 ml absz. benzollal készített szuszpenzióját 4 óra hosszat forraljuk, miközben olajszerű kiválás képződik. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a benzolt dekantálással elkülönítjük, az 55 olajszerű maradékhoz kevés etanolt adunk, aniikoris a 8-{3-acetUamino-4-metil-benzol-szulfonilkarbamoili-S-aza-bicikloíS^.yoktán kikristályosodik; az így kapott termék 229—230°-on olvad. 60 4. példa: 8-(3-amino-4-metil-benzol-szulfonilkarbamoil)-8-aza-bi<áklo{3,2, l]oktán. Ezt a vegyületet 8-{3-acetüamino-4-metil-ben-C3 zol-szulfonilkarbainoil)-8-aza-biciklo[3J

2,l]oktán