152398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzoesavak farmakológiailag hatásos amidjainak előállítására
3 152398 4 helyzetű hidroxil-csoportját metilezve kialakítjuk III-at, -• s e két út bármelyikén nyert III-at 3-as helyzetben R1 , 5-ös helyzetben R 2 halogénnel helyettesítjük, ahol R1 és R 2 jelentése a fenti. A III általános képletű amidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a 4-metoxi-benzoesavat, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, pl. halogenidjét vagy észterét HNR3R 4 összetételű aminnal, ahol R3 és R 4 jelentése a fenti, reagáltatjuk. E reakció kivitelezhető oldószerekben, vagy anélkül. A reakció folyamán esetleg képződő sav megkötésére a reakció komponenseként alkalmazott szerves bázis feleslege, valamely tercier bázis, pl. trietil-amin, vagy alkálihidroxid használható. A IV általános képletű sav-amidokat létrehozhatjuk úgy, hogy a 4^hidroxi-benzoesavat, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, pl. észterét vagy halogenidjét reagáltatjuk HNR3R 4 összetételű aminnal, ahol R 3 és R 4 jelentése a fenti. A III általános képletű sav-amidokat a IV általános képlettel jelzett vegyületekből úgy nyerhetjük, hogy IV-et alkálihidroxid vagy alkáli-karbonát jelenlétében valamely metilező szerrel, előnyösen dimetil-szulfáttal, aril-szulfonsav-metilészterrel vagy metil-jodiddal reagáltatjuk. Célszerű a reakcióhoz valamilyen oldóvagy hígítószert — alkáli-hidroxid használata esetén vizet, vagy valamilyen alkoholt (pl. metanolt vagy etanolt), alkáli-karbonát használata esetén pedig valamilyen ketont (acetont, butanont, acetofenont) — alkalmazni. A III képletű sav-amidok I általános képlettel jelzett sav-amidokká való átalakítása során az R1 helyettesítése a 3-as, és az R 2 helyettesítése az 5-ös helyzetbe, tetszés szerinti sorrendben történhet. Ha R1 és R 2 azonosak, akkor a halogén-helyettesítés keresztülvihető egyszerre a 3-as és az 5-ös helyzetben, vagy egymást követő két lépésben. Ha R3 és R 4 csoportok kettős kötést nem tartalmaznak, akkor a halogénezés elemi halogénnel végezhető, valamely oldó- vagy hígítószer, pl. halogénezett szénhidrogén vagy ecetsav jelenlétében. Létrehozhatjuk a I általános képletű sav-amidökat úgy is, hogy egy, a csatolt rajzon V-tel jelzett általános képletű savat, ahol R1 és R 3 jelentése a fentiekben meghatározott, HNR3 R 4 összetételű aminnal, ahol R3 és R 4 jelentése a fenti, amiddá alakítunk, vagy egy, a csatolt rajzon IV-gyel jelölt 4-hidroxi-benzoesav-amidot, melyben R3 és R 4 jelenítése a fenti, 3-as helyzetben R1 , 5-ös helyzetben R 2 halogénnel helyettesítünk, és az így nyert, Vitai jelzett általános képletű sav-amid 4-es helyzetű hidroxil-csoportját metilezzük. Az V képletű savakat úgy alakíthatjuk a VI általános képletű savamidokká, hogy az V összetételű savat, vagy e sav valamely reakcióképes származékát, pl. észterét vagy halogenidjét HNR3R 4 összetételű aminnal, ahol R 3 és R 4 jelentése a fenti, reagáltatjuk. E reakció kivitelezhető oldószerekben vagy anélkül. A reakció folyamán esetleg képződő sav megkötésére a reakció komponenseként alkalmazott szerves bázis' feleslege, vagy valamely tercier bázis, pl. trietilamin vagy alkáli-hidroxid használható. A IV képletű sav-amidok VI általános összetételű sav-amidokká való átalakítása során az R1 helyettesítése a 3-as, és R 2 helyettesítése az 5-ös helyzetbe tetszés szerinti sorrendben történhet. Ha R1 és R 2 azonosak, akkor a halogénhelyettesítés keresztülvihető egyszerre a 3-as és az 5-ös helyzetben, vagy egymást követő két lépésben. Ha R3 és R 4 csoportok kettős kötést nem tartalmaznak, akkor a halogénezés célszerűen elvégezhető elemi halogénnel, valamely oldó- vagy hígítószer, pl. halogénezett szénhidrogén vagy ecetsav jelenlétében. A VI képletű sav-amidokat áz I képletű sav-amidokká úgy alakíthatjuk át, hogy Vl-ot alkáli-hidroxid vagy alkáli-karbonát jelenlétében metilező szerrel, előnyösen dimetil-szulfáttal, aril-szulfonsav-jmetilészterrel vagy metil-jodiddal kezeljük. Célszerű a reakciót oldó vagy hígítószer — alkáli'hidroxid használata esetén víz vagy valamilyen alkohol (pl. metanol vagy etanol), alkáli-karbonát használata esetén pedig valamilyen keton (pl. aceton, butanon, acetofenon) — jelenlétében végezni. A szabadalomban feltüntetett vegyületek farmakológiai hatására a neurodepresszív karakter a jellemző. Egyesek altató, mások antikonvulzív sajátságot mutatnak. Például a 4-metoxi-3,5--dibróm-benzoesav-amid egereken és patkányokon 200—500 mg/kg per os adagban fejt ki altató hatást. 50 mg/kg i. v. adott Hexobarbital-nátrium altató hatását 25—50 mg/kg i. p. adagban és 50—100 mg/kg perorális adagban jelentősen megnyújtja. A vegyület LD50 értéke egereken és patkányokon 1,1 g/kg. Patkányokon a toxikus és altató dózis aránya kedvezőbb, mint a Glutethimid esetében. Egyéb vegyületek főként az elektrosokk-görcsöt gátolják. Ilyen hatású például a 4-metoxi-3,5-dibróm-benzoesav-anüid, a 4-metoxi-3,5-dibróm-benzoesav-benzil-amid, és a 4-metoxi-3,5--dibróm-benzoesav-metilamid. E vegyületek 50%-os elektrosokkot gátló dózisa perorális adagolásban 100 mg/kg, és 1,5 g/kg perorális dózisban nem okoznak pusztulást. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: a) 10 g 4-metoxi-3,5-diklór-benzoesavat 15 ml tionilkloriddal a gázfejlődés megszűntéig forralunk, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó savkloridot 60 ml száraz kloroformban oldjuk, az oldatot jegesvíz-hűtés és keverés közben száraz ammóniagázzal telítjük, majd egy napig állni hagyjuk. A csapadékot nuccsoljuk, a szűrletből a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk, a csapadékot és a desztillációs maradékot egyesítjük, vízzel eldörzsöljük, nuccsoljuk és szárítjuk. Hozam: 7,7 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
