152396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására
3 152396 4 rel való reagáltatása útján nyert anhidridek alkalmazhatók. A kapott reakciótermékek a vizes-szerves oldószeres reakció-közegekből pl. oly módon különíthetők el, hogy a reakcióelegyet hidegen megsavanyítjuk és a kivált 6-acilamino-penicillánsavat valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Ez utóbbi oldatból az említett savat pl. vizes nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát oldattal extrahálhatjuk és a ß-aci'lamino-penicillansav nátrium-, ill. káliumsójának így kapott vizes oldatát vákuumban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen liofilizálás útján bepároljuk. A sók előállítása céljából a szabad savakat pl. valamely szerves oldószerben reagáltathatjuk a kívánt szerves bázissal, vagy pedig a savak alkálisóit vizes közegben a kívánt szerves bázis valamely sójával, pl. hidroklorid jávai reagáltathatjuk és a levált sót elkülönítjük és megszárítjuk. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, vagyis az Rí és R2 fenti meghatározásának megfelelően helyettesített alfa-(adamant-l-oxi)-ecetsavak előállítása pl. oly módon történhet, hogy 1-bróm-adamantánt vagy az I-adamantol valamely más reakcióképes észterét glikolsavészterekkel, alfa-helyettesített glikolsvészterekkel, ill. alfa,alfa-diszubsztituált glikolsavészterekkel reagáltatjuk valamely szerves terciérbázis, mint piridin, kollidin vagy trietilamin jelenlétében, valamely erre alkalmas szerves oldószerben, pl. dietilénglikol-dimetiléterben vagy a reagáltatandó észter feleslegében történő melegítés útján, -majd a kapott, adott esetben alfa-szubsztituált vagy alfa,alfa-diszubsztituált alfa-(adamant-l-oxi)-ecetsavésztert pl. alkoholos alkálilúgban való hevítés útján hidrolízisnek vetjük alá. A fentebb említett észterek előállítása egy másik módszer szerint oly módon is történhet, hogy az 1-adamantol alkálifémvegyületét valamely, az Rí és R2 fenti meghatározásának megfelelően helyettesített alfa-bróm-ecetsavészterrel, alfa-klór-ecetsavészterrel vagy alfa-toziloxi-ecetsavészterrel reagáltatjuk, valamely erre alkalmas szerves oldószerben, pl. dietilénglikol-dimetiléterben való melegítés útján. Az (I) és (II) általános képletű vegyületékben Rx pl. hidrogénatom, rövidszénláncú alkilgyök, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek.butil- vagy izobutilgyök, valamely alkenilgyök, pl. allil- vagy metallilgyök, továbbá cikloalkil- vagy cikloalkenilgyök, mint ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1- vagy 2--ciklohexenil-gyök, valamely aril- vagy helyettesített ariigyök, mint fenil-, p-tolil-, 3,4-dimetü-fenil-, p-fluor-fenil-, o- vagy p-klórfenil-, p-brómfenil-, m- vagy p-trifluormetil-fenil-, p-metoxifenil-, p-etoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-metiléndioxifenil-, m-nitrofenil-, p-nitrofenil-, o- vagy p-cianofenil-, vagy p-metilszulíonil-fenil-gyök lehet. R2 helyén pl. hidrogénatom vagy a fentebb említett rövidszénláncú alkilgyökök valamelyike állhat, vagy pedig Rt és R 2 együtt egy etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén- vagy heptametilén-gyököt vagy egy metil- és/vagy izopropil-helyettesítésű penta-5 metilén-gyököt képezhet. Az (I) általános képletnek megfelelő savaiknak a találmány értelmében élőállítható sói pl. nátrium-, kálium-, ammónium-, magnézium- vagy kalciumsók, vagy pedig szerves bázisokkal, mint 10 dietilaminnal, trietilaminnal, dietanolaminnal, N-etil-dietanolaminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, l-(béta-hidroxietil)-piperidinnel, morfolinnal, prokainnal, benzilaminnal, dibenzilaminnal, l-fenil l-jpropil-(2)-aminnal 15 és más, a penicillánsók előállításához gyakran alkalmazott aminökkal képezett sók lehetnek. A 6-amino-penicillánsav új származékainak az előállítási módját az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-20 fokoban értendők. 1. példa: Alf a-Adamant-1-oxi-ecetsav: 25 a) 16 g (75 millimól) 1-bróm-adamantánt 80 ml glikolsav-butilészterrel és 10 ml kollidinnal 15 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A glikolsavészter feleslegét 16 mm Hg-30 oszlop nyomás alatt, 86° hőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a reakcióterméket 500 ml éterben oldjuk, az oldatot 500—500 ml vízzel háromszor, majd 500 ml 0,5 n sósavoldattal egyszer, végül ismét 500 ml vízzel egyszer mossuk, Í5 magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers alfa-(adamantán-l-oxi)-ecet— sav-n-butilésztert 500 ml etanolban oldott 25 g nátronlúg és 50 ml víz hozzáadásával 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ez-40 után az etanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz 500 ml vizet, aktívszenet és „Hyflo" szűrési segédanyagot (őrölt diatomaföld) adunk, az egészet rövid időre felforraljuk, leszűrjük, 0" hőmérsékletre hűtjük és tömény sósavval meg-45 savanyítjuk. Szűrés és vízzel történő mosás után 13 g nyers savat kapunk, amely 120—130°-on olvad. Ciklohexánból történő átkristályosítás után 11 g alfa-(adamant-l-oxi)-ecetsavat (az elméleti 50 hozam 72°/0 -a) kapunk, 129—132°-on olvadó fehér kristályok alakjában. b) 0,97 g (adamant-l-oxi)-ecetsavat és 0,7 ml tríetilamint 12 ml dioxán és 10 ml aceton elegyében oldunk és az oldatot 0—5° hőmérsék-55 létre hűtjük le. Ezután cseppenként hozzáadjuk 0,63 ml klórhangyasav-izobutilészter 5 ml dioxánnal készített oldatát, az elegyet 0° hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük. A szüredéket 0° hő-60 mérsékletre hűtjük, majd 1,16 g 86,1%-os 6--amino-penicillánsav 10 ml vízzel és 1 ml trietilaminnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 60 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1. g nátriumhidrogénkarbonát 85 10 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az 2
