152396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására

152396 5 6 egészet 25—25 ml éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist 20 ml metilizobutilketonnal rétegezzük felül, majd a pH-értéket 10 n kénsavval 2,l-re állítjuk be^ Keverés közben a reakciótermék túlnyomó része szabad bázis alakjában a szerves fázisba megy át. A rétegeket elválasztjuk egymástól és a vizes réteget még kétszer extraháljuk 5—5 ml metilizobutilketonnal. A metilizobutilketonos kivonatokat egyesítjük, 5 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. A metilizobutilketonos oldatot ezután 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal addig rázzuk, míg a vizes rész el nem éri a 6,8—7,0 pH-értéket. A fázisokat ezután elválasztjuk és a szerves fázist még egyszer kirázzuk 5 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokat 25 ml éterrel mossuk és rotációs bepárlóban mentesítjük az oldott étertől. Az így kapott tiszta és csaknem színtelen (adamant-l-oxi)-metil-penicillin-nátriumsó-oldatot nagy vákuumban, alacsony hőmérsékleten bepároljuk, ill. liofilizáljuk. Az így kapott termék nagytérfogatú fehér por, amely a Staphylococcus aureus NCTC 7447 (National Collection of Type Cultures, Anglia) növekedését ágár-hígítási kísérletben 0,01 mcg/ml-nél kisebb koncentrációban gátolja. 2. példa: a) 1,14 g alfa-(adamant-l-oxi)~propionsavat (a 6-amino-penicillánsavra számítva 10%-os felesleg; előállítva az 1. példában leírthoz hasonló módon; op. 110—112°, benzilből) 5 ml tionilkloridban oldunk és az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a tionilklorid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot benzolban oldjuk és újból bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban 1 óra hosszat szárítjuk, majd az így kapott nyers savkloridot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. b) 1,16 g 86,1%-os 6-amino-penicillánsavat 25 ml vízben, amely 3 g nátriumhidrogénkarbonátot is tartalmaz, oldunk és az oldatot 0—5° hőmérsékletre hűtjük le. Ezután cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített savklorid 20 ml acetonnal készített oldatát. A kb. 10 percet igénybevevő hozzáadás után a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 percig keverjük. Az oldatot ezután 2X10 ml éterrel extraháljuk, majd felülrétegezzük 20 ml metilizobutilketonnal. A vizes fázis pH-értékét 10 n kénsav cseppenként történő hozzáadásával 2,l-re állítjuk be, Az ennek során leváló szabad alfa-(adamant-l-oxi)-etil-penieillin a szerves fázisba megy át. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist 5—5 ml metilizobutilketonnal extraháljuk. A metilizobutilketonos oldatokat egyesítjük és 5 ml vízzel mossuk. Ezután az 1. példában leírthoz hasonló módon kinyerjük az alfa-(adamant-l-oxi)-etil-penicillin alkálisóját. Ez a Staphylococcus aureus NCTC 7447 fejlődését az ágár-hígítási kísérletben 0,1 mcg/ml-nél kisebb koncentrációban gátolja. Az optikailag aktív savból (op. 95—100°, (a)n26 = = 46,8°; c = 1,58 etanolban) előállított penicillin hasonló tulajdonságokat mutat, mint a racemátból előállított termék. 3. példa: a) 1,29 g alfa-(adamant-l-oxi)-béta-metil-vajsavból (a 6-amino-penicillánsavra számítva 10%-os felesleg; előállítva az l/a példában leírthoz hasonló módon; op. 96—98°, hexán és ciklohexán elegyéből) a 2. példában leírthoz hasonló módon előállítjuk a megfelelő savkloridot, b) 1,16 g 86,1%-os 6-amino-penicillánsavat 30 ml vízmentes kloroform és 2 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk ós a szuszpenziót 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután leszűrjük és a szüredéket 0° hőmérsékletre hűtjük le. Ezután 5 perc alatt hozzácsepegtetjük a fenti savklorid 10 ml kloroformmal készített oldatát és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott tiszta, világossárga oldatot rotációs bepárlóban (25° vízfürdő-hőmérsékleten) bepároljuk, a maradékot pedig 30 ml víz és 50 ml metilizobutilketon elegyével felvesszük. A vizes réteg pH-értékét 10 n kénsavval keverés közben 2,l-re állítjuk be és a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget 5 ml metilizobutilketonnal extraháljuk. 3%-os nátriumhidragénkarbonátoldattal történő kirázás útján, a 2. példában leírthoz hasonló módon nyerjük ki az alfa-(adamant-l-oxi)-izobutil-penicillin nátriumsóját. Ez a termék fehér, amorf por, amely a mikroanalízis és a jodometriás titrálás adatai szerint 85—95%-os tisztaságú. Az ágár-hígítási kísérlet során különféle Staphylococcus törzsekkel szemben az alábbi minimális gátló koncentrációkat mutatja (a törzseknél feltüntetett jelek: R nagymértékben rezisztens; r gyengén rezisztens; s érzékeny G-penicillinnel szemben): Koncentráció, Törzs mcg/ml Staphylococcus aureus Geigy 5001 (R) Staphylococcus aureus Geigy 5002 (r) Staphylococcus aureus Geigy 5003 (R) Staphylococcus aureus Geigy 5005 (r) Staphylococcus lactis NCTC 8340 (s) Staphylococcus aureus Smith A termék infravörös színképe (káliumbromidban) 5,65 mikronnál erős sávot mutat, amely a béta-laktám-gyűrűre jellemző. Ha az 1,29 g alfa-(adamant-l-oxi)-béta-metil-vajsav racemátja helyett ugyanilyen mennyiségben az optikai izomérek valamelyikét alkalmazzuk kiindulóanyagként, akkor az optikailag tiszta alfa-(adamant-l-oxi)-izobutil-penieillmekhez jutunk. 10 i5 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 3