152361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új polipeptid előállítására
152361 Savként erre a célra pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, fumársav, almasav, maleinsav, ecetsav vagy bofkősav (használható. Az !(I) képletű vegyület a természetes vazopresszimekfcel egyező erősségű vazokonstriktor 5 i(véredényszűkítő) hatással rendelkezik, de abban különbözik a természetes vazopresszinektől, hogy a lizin (sertésvazopresszin, Via képlet) ill. arginin ifmariba-vazopresszin, VIb képlet) helyett omitint, a tirozin helyett pedig 10 fenilalanint tartalmaz, '(ld. a képleteket a külön lapon). A természetes vazopresszin ékkel szemben azonban az '(I) képletű vegyületben az antidiuretikus hatásjkomponens messzemenően hiányzik, így tehát az i(II) képletű vegyü- 15 let specifikus, irányított vazokonstriktor-hatású szerként alkalmazható a gyógyászatban. Ez a vegyület a specifikus vazokonstriktor-hatást a véredény-izomzat közvetlen befolyásolása útján fejti ki lés így ez az (I) képletű vegyület — az 20 ismert .adrenalinnal és noradrenalinnal ellentétben — nem okoz vegetatív idegrendszeri mellékhatásokat. Az 1(!I) képletű vegyület specifikus, szelöktív vazokonstriktor-hatása nem volt előrelátható, minthogy az ornitin-gyök 25 szerkezete hasonló a lizinéhez és az argininéhez és így várható lett volna, hogy az új <('I) képletű vegyület tulajdonságai az említett természetes hormonok tulajdonságaival egyezőek lesznek. 30 Az (I) képletű új vegyület fő gyógyászati alkalmazási területe a parenchimás vérzések megelőzése ós gyógykezelése terén van, ahol a szöveteknek az i(I) képletű vegyülettel történő infiltrálása határozott ischaemizáló hatást 35 vált ki. Különösen az orr-fül^gégegyógyászati, nőgyógyászati, szülészeti, urológiai és fogászati sebészi beavatkozások esetében lehet szükség az fii) képletű vegyület alkalmazására. Ennek során ezt a vegyületet vagy a helyi érzéstele- 40 nítőszerhez adhatjuk hozzá, vagy pedig — általános narkózissal lefolytatott műtétek esetében — fiziológiás konyhasóoldattal hígítva alkalmazhatjuk infiltráció céljaira. Alkalmazható az (I) képletű vegyület orálisan is, különösen 45 a hipotónia '(alacsony vérnyomás) bizonyos eseteinek, valamint collapsus- és sokk^állapotok gyógykezelése terén. A találmány szerinti eljárással előállítható, eddig ismeretlen '(I) képletű polipeptid a gyó- 50 gyászatban szabad bázis vagy valamely szerves vagy szervetlen savval képezett só alakjában alkalmazható, orális, parenterális, enterális vagy intrainazális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké alakított állapotban. Az 55 ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából az i(I) képletű vegyületet farmakolőgiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal kombináltan alkalmazhatjuk. Ilyen segédanyagokként pl. tabletták és drazsék elő- go állítása esetén tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., szirupok előállítása esetén répacukor-, invertcukor-, glükóz- stb. oldatok, injekciós készítmények előállítása esetén víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hason- gg lók, végbélkúpok előállítása esetén természetes vagy keményített olajok, viaszok vagy hasonlók alkalmazhatok. Emellett az ilyen gyógyszerkészítmények e célra alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, oldásközvetí'tő-, édesítő-, színező- és/vagy illatosítószereket és 'hasonlókat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az -alábbi példák szemléltetik; e példákbán a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: a) N-aIfa4carbobenzoxi-iN-delta-p-toluol-szulfonil-L-ornitil-glicin-etilészter 104 g N^alfa-karbobenzoxi-N-delta-tp-toluolszulfonil-'L-ornitint és 27 g • glicin-etilésztert 450 ml acetonitrilben oldunk, az oldatot 0° hőmérsékletre hűtjük, 51 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá •GS icLZ elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat rázzuk. A levált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük -és aoetonitrillel utánamosunk. Az egyesített szüredéket vákuumban bepároljuik. A maradék petroléter hozzáadása után kikristályosodik. A kapott nyers terméket n-propanolból átkristályosítva 93 g N^alfa-karböbenzoxiJN-delta^p-toluolszulfonil-:L-ornitil-glicin-etil-észtert kapunk, amely 135°-on olvad; («)D22 =—7° (^/o-os etanolban). b) N-jkarbobenzoxi-L-prolilHN-delta-toluolszulfonil-Lnornitil-glicin-amid. 90 g N-alfa-karbobenzoxinN-delta-p-toluolszulfonil-L-ortinil-glicm-etilésztert feloldunk 800 ml brómhidrogénsawal telitett vízmentes ecetsavban. Az oldatot 1 óra hosszat hagyjuk 20° hőmérsékleten állni, majd 40° alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljük és a maradékot dietiléterrel gondosan mossuk. A maradékot 5O0 ml acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 25 ml trietilamint és 43 g NJ karbabenzoxiJL-prolint adunk, 0° hőmérsékletre hűtjük, 35,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és 20° hőmérsékleten éjjelen át rázzuk. A diciklohexilkaribamidot kiszűrjük, a szüredéket vákuumban, 30° hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot etilaoetátban oldjuk, majd az oldatot big kénsavval, azután pedig vizes ammóniumhidroxidoldattal mossuk. Nátriumszulfáton történő szárítás után az etilacetátot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 1 liter ahsz. etanolban oldjuk. Az oldatot 0° hőmérsékletre hűtjük, ammóniával telítjük és 20° hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Vákuumban 30° hőmérsékleten történő bepárlás után a maradékot aoetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 58 g N-ka!rlbobenzoxi--L-prolil^N-delta-p-toluolszulfonil-'L-ormtil-glicinamidot kapunk, amely 122°-on bomlás közben olvad; («)D22 =—46° i(95%-os jégecetben). 2
