152356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5alfa-hidroxi-6béta-amino-szteroidok előállítására

152356 3 4 Rí és R

2 jelentése a fentebbiekkel egyező. Azt találtuk, hogy a víz jelenléte az 5alfa,6alfa-oxidoszteroid és a HNR]R2 közötti reakciót meggyorsítja. Kívánt esetben e reakciót megfelelő szerves oldószer jelenlétében folytathatjuk le. A reakciót célszerűen a H-NR^ képletű vegyület, vagy adott esetben az oldószer forrpontján folytathatjuk le, néhány óra, pl. 50—80 óra leforgása alatt. Ha a reakciókeverékhez vizet is adagolunk, akkor e reakcióidő 20 órára csökkenthető. A következőkben a H-NRjR2

általános képletű vegyületekre példaképpen a találmány szerinti eljárásban a metilamint, etilamint, propilamint, butilamint, dietilamint, dimetilamint, piperidint, piperazint és pirrolidint használhatjuk fel. Ha a 3-, 71- vagy 20^aciloxi~5alfa,6alfa-oxidoszteroidokból indulunk ki, akkor a megfelelő 3-, 17,-, vagy 20-aciloxi- és szabad OH-t tartalmazó 5alfa-hidroxi-6béta-amino-szteroidok keverékét kapjuk, amely könnyen szétválasztható. Az aciloxi-csoport hidrolízisének mértéke a reakcióidőtől és a jelenlevő víz mennyiségétől függ. Az aciloxi-vegyület a megfelelő szabad OH-tartalmú vegyületté hidrolizálható ismert módon alkáliák felhasználásával, és kívánt esetben a szabad OH-csoportok, kivéve az 5alfa-hidrqxicsoport, a szokásos módon észterezhetők is. Ha a kiindulási anyagként használt 5alf a,6alf a-oxido-szteroid oxo-csoportot tartalmaz, akkor ez a hidroxil-csoporttá alakítható át, vagy a kiindulási anyagként használt oxid redukciója vagy a keto-oxidból készített 5alfa-hidroxi-6béta-amino-szteroid vegyület redukciója útján. Például az 5alfa-hidroxi-6béta-amino-17-ketoszteroidok átalakíthatók a megfelelő 5alfa-17béta-dihidroxi-6béta-amino-szteroidokká redukció útján. Redukáló szerként például metanolos nátriumbórhidridet használhatunk fel. Hasonló módon az 5alfa-hidroxi-6béta-amino^20-ketoszteroid 20-oxo-csoportja 20-hidroxil-csoporttá redukálható. Ha kálium- vagy nátriumbórhidridet alkalmazunk a redukcióhoz, akkor bármely 3-aciloxi-csoport változatlanul megmarad és észterezéssel kevert észtereket nyerünk. Az 5alfa-hidroxi-6béta-amino-szteroidokban levő bármely szekunder hidroxil-csoport vagy szekunder aciloxi-csoport az elszappanosítás után pl. a 3-hidroxil-17-hidroxil- és 20-hidroxilcsoport a megfelelő ketonná alakítható át oxidáció útján, pl. az Oppenauer módszerrel vagy krómtrioxidos oxidációval. A találmány szerinti 5alfa-hidroxi-6béta-amino-szteroidok sóikká alakíthatók át, pl. szerves sókká, mint citromsavas vagy piroszőlősavas sóvá, vagy szervetlen sókká, mint hidrogénkloridokká vagy alkilhalogenidekkel kvaterner ammóniumsókká alakíthatók át. A találmány további részleteit az alábbi példák kapcsán ismertetjük. 1. példa: 5,6 g 5alfa,6alfa-epoxi-pregnán-3béta-ol-20-on 15 ml morfolinban készített oldatát 5 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatot lehűtjük és a terméket víz hozzáadása útján kicsapjuk. A fehér szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel jól kimossuk, szárítjuk és 300 ml forrponton levő éterben 5 percig szuszpendáljuk, lehűtjük és a kivált gyengén oldható 3,6 g kristályos szilárd anyagot leszűrjük. A termék olvadáspontja 255—265 C°. Acetonból való átkristályosítással 6béta-morfolino-5alfapregnán-3-béta,5alfa-diol-20-ont kapunk kisméretű prizmák formájában, ezek olvadáspontja 276—280 C° (bomlik). (alfa)D

—11,4° (c, 0,2). 500 mg dióiból 4 ml ecetsavanhidriddel és 4 ml piridinnel 100 C°-on 6 óra hosszat való forralással készített 3-acetátot éterből kristályosítjuk, amikor is kisméretű prizmák formájában a terméket kapjuk, melyek olvadáspontja 228— 230 C° (bomlik). Aceton-éterből való átkristályosítással prizmás terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 228—230 C° (bomlik). (alfa)D

—12° (c, 0,4). Hasonló módon más 3-helyzetű észterek készíthetők valeriánsavval, kaprilsavval, laurinsavval és béta-fenilpropionsavval. 200 mg 3béta-mono-acetátot 250 mg káliumkarbonáttal 2,5 ml vízben és 20 ml metanolban 40 percig forralunk, amikor is az eredeti diolt kapjuk vissza, amelynek olvadáspontja 272— 276 C°. 2. példa: 20 g 5alfa,6alía-epoxi-pregnán-3béta-ol-20-on-3-acetátot 50 ml morfolinban 10 napig forralunk visszafolyató hűtő alatt, Az oldatot lehűtjük, ekkor víz hozzáadására ragadós szilárd anyag válik ki, amely keverés hatására fokozatosan fehér szilárd anyaggá keményedik meg. Vízzel való alapos kimosás után a terméket acetonból kristályosítjuk át, amikor is különböző frakciókat nyerünk ki (összesen 12,2 g), amelynek főtömege lényegében a nyers díol, olvadáspontja 202—270 C° (bomlik). Az acetonos anyalúgból kinyert anyagot éteres oldatban alumíniumoxidon engedjük át, amikor is 4>5 g 3-acetátot kapunk, olvadáspontja 224—228 C° (bomlik). 12,2 g nyers díolt 350 ml metanolban oldunk és visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk 12 ml vízben oldott 10 g káliumkarbonáttal. Víz hozzáadása után a tiszta 6béta-morfolino-5alfa-pregnán-3béta,5alfa-diol-20-ont kiszűrjük és megszárítjuk, amikor is 9,2 g anyagot kapunk, olvadáspontja 274—278 C° (bomlik). ; 3. példa: 5 g 5alfa,6alfa-epoxi-pregnán-3béta-ol-20-on-3-acetátot 20 ml morfolinban és 10 ml vízben 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A lehűtött oldathoz vizet adunk, a ter-10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 60 2