152355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-lizin származékok előállítására
5 152355 3 ennek olvadáspontja 211—212 C° (alfa)D 25 = = 4-20,8° (c = 1,09 metanolban). 1. példa: MM-butiloxikarbonil-L-lizin-metilészter • HCl a) előállítása t-butiloxikarbonilaziddel. 44,8 g L-lizinmetilészter-2HCl 220 ml etilacetátban szuszpendálunk, majd 0 C°-ra való lehűtés után 80 ml trietilamint adunk hozzá, ezt követően pedig lassú ütemben 22,9 g 220 ml etilacetátban felvett t-butiloxikarbonüazidet. A reakciókeveréket rázóedényben rázzuk. A reakció befejezése után a reakciókeveréket leszűrjük, majd a szüredéket lehűtjük. 456 ml 0,83 n éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszíyatjuk és éterrel mossuk. A terméket dioxánból, majd metanol-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, amikor is 22,5 g terméket kapunk (azidra 17%), op. 158—159 C°, (alfa)D 24 = +19,1° (c = 2,46 metanolban). b) Előállítás mtrofenil-t-butilkarbonáttal. 23,3 g L-lizin-metilészter • 2 HCl-t szuszpendálunk 65 ml etil acetátban. Az oldatot lehűtjük 0 C°-ra, 28 ml trietilamint, majd lassan 65 ml etilacetátban oldott 23,9 g p-nitrofenil-t-butilkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket egy ideig szobahőmérsékleten rázóberendezésben rázzuk, amíg a reakció teljessé válik. Szűrés után a szüredéket lehűtjük, majd 250 ml 0,4 n éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. A terméket dioxánból, majd metanoléter oldószer elegy bői átkristályosítjuk, amikor is 18,2 g végterméket kapunk (61%), op. 157,5— 159 C°, (alfa)D 28 = +19,0° (c = 1,34 metanolban). 2. példa: Na-benziloxikarbonil-Ne-t-butiloxikarbonil-L-lizin-metil észter 118,7 g Ne-t-butiloxikarbonil-L-lizin-metilészter-HCl-t feloldunk 800 ml 50%-os K2 C0 3 -os oldatban 0 C°-on. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárazra pároljuk, majd a maradékot 800 ml 1:1 dioxán-víz oldószerelegyben felvesszük. 32 g MgO hozzáadása után az oldatot lehűtjük és 600 ml dioxánban oldott 75 g benziloxikarbonilkloridot adunk hozzá lassú ütemben. Ezután a reakciókeveréket egy ideig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket vákuumban betöményítjük és a visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A kapott kivonatot 5%-os citromsavoldattal és 1 n NH4 OH-val mossuk, majd szárazra pároljuk be vákuumban, amikor is a reakciótermék kristályosan kiválik. A hozam: 154 g (97%). Op. 58—60 C°. Etilacetát-petroléter oldószerelegyből való átkristályosítás után az op. 62,5—63,5 C°-ra emelhető. (alfa)D 28 =—11,2° (c = 1 acetonban). 3. példa: Na-benziloxikarbonil-Ne-t-butil-oxikarbonil-L-lizin 5 13,55 g N«-benziIoxikarbonil-N>-t-butilo'XÍ-karbonil-L-lizin-metilésztert feloldunk 445 ml dioxánban és 133 ml vízben. 0 C°-ra való lehűtés után 38 ml 1 n NaOH-t adunk hozzá. A 10 reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Majd a reakciókeverék pH-értékét szénsavval 7-re állítjuk be, a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot néhányszor etilacetáttal extraháljuk, cit-15 romsavval megsavanyítjuk, miközben jéggel hűtjük, amikor is a reakcióterméket etilacetáttal való extrakció útján kapjuk meg. A kapott kivonat elpárologtatása után vákuumban 12,98 g (99%) olajos reakcióterméket 20 kapunk. Azonosítási célból az olajos reakciótermék kis hányadát a megfelelő diciklohexilaminsóvá alakítjuk át diciklohexilamin hozzáadásával, melyet etanolban oldtunk. A termék op.-je 147_148 C°, (alfa)D 2 9 = +4,4° (c = 1,013 me-25 tanolban). 4. példa: Ntt-p-fenilazo-benziloxikarbonil-N^-t-butiloxi-30 karbonil-L-lizin-metilészter 59,4 g N«—t-butiloxikarbonil-L-lizin-metilészter-HCl-t feloldunk 400 ml 50%-os K2 C0 3 -oldatban 0 C°-on, majd a vizes oldatot éterrel 35 extraháljuk. Az éteres kivonatot szárazra pároljuk, a maradékot 400 ml 1 :1 dioxán-éter elegyben felvesszük. Az így kapott oldat lehűtése és 16 g MgO beadagolása után 57,7 g 300 ml dioxánban oldott p-fenilazo-benziloxikarbo-40 nilkloridot adunk hozzá lassú csepegtetés közben. A reakciókeveréket 5 C°-on rövid ideig keverjük szobahőmérsékleten, míg a reakció teljessé válik. A csapadék kiszűrése után a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, majd a színe-45 zett reakcióterméket etilacetáttal extraháljuk. A képződő kivonatot ezután vízzel és 5%-os citromsavoldattal mossuk,-majd szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A hozam: 82,5 g (83%), op. 90— 50 91 C°. Ez a termék felhasználható a megfelelő savvá való további átalakításra. Mikroanalízis elvégzése céljából a terméket etilacetátpetroléter elegyből átkristályosítjuk. Az op. 93—94 C°, (alfa)D 24 = —5,6° (c = 1,01 acetonban). 55 5. példa: Na-p-fenilazo-benziloxikarboml-Ne-t-butiloxikarbonil-L-lizin 60 82 g N«-p-fenilazo-benziloxikarbonil-N£-t-butilxoikarbonil-L-lizin-metilésztert 1200 ml dioxánban oldunk. +5 C°-ra való lehűtés után 665 ml vizet és 98 ml 2,0 n NaOH-t adunk 65 hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük 3
