152345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ecetsav származékok előállítására

1 3 és ezért hasznosak az olyan betegségek gyógyításában, amelyek a túlzott mértékű folyadékvisszatartás, vagy a túlzott mértékű elektrolitvisszatartás, különösen a nátrium-klorid vagy nátrium-ion és klorid-ion visszatartás miatt lépnek fel, így pl. ödéma és egyéb olyan tünetek kezelésénél, amelyek elektrolit- és folyadék-visszatartással kapcsolatosak. Ezek az új termékek orálisan vagy intraperitoniálisan adagolhatok pirulák, kapszulák, tabletták, cseppek vagy injektálható oldatok alakjában, amelyek a szakemberek által jól ismert módszerekkel állíthatók elő úgy, hogy az adagolási egység kib. 50 mg-tól kb. 250 mgiig terjedő mennyiségű hatóanyagot 'tartalmazzon. Minthogy az adagolandó mennyiség a páciensek kora és súlya szerint, valamint sok egyéb tényező függvényében változik, az adagolási alakok úgy változtathatók, hogy a dózist az orvos az adott páciens szempontjából optimális hatást kiváltó mennyiségben adagolhassa. A találmány szerinti l(2^alkilidén-acil)-fenil-ecetsav-származékokat általában a csatolt rajz szerinti A reabciósóma szerint állíthatjuk elő. Az A reakciásémán bemutatott egyik módszer, vagyis a Mannich-reakció szerint a VIII általános képletű telitett acilvegyületet egy Mannich-bázis sójává alakítjuk olyan módon, hogy a VIII vegyületet egy HNYY1 képletű — ahol Y és Y1

alacsonyabb alkilgyököt jelent, mi'mellett Y és Y1

azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy-gyűrűs heterociklusos amint is képezhetnek, HA pedig olyan szerves vagy szervetlen savat jelent, amely képes aminokkal addíciós sók képzésére — szekunder amin, így pl. egy di-.alacsonyabb-alkil-amin, vagy egy ciklusos amin, pl. piperidin, morfolin és hasonló vegyületek sójával formaldehid vagy paraformaldehid jelenlétében reagáltatjuk. A IX képletű Mannieh-sót egy bázissal, így pl. nátrium-ihidrogén-kairbonáttal kezelve hőközléssel vagy hőközlés nélkül, a kívánt XI képletű 2-imetilón-aeil-fenil-ecetsavat kapjuk. A Mannioh^bázisok fenti eljárással előállított sói új termékek, és előállításukat első ízben a találmány teszi lehetővé. Amikor a VIII vegyületben Z jelentése metilgyök vagy alacsonyabb alkilgyok, eltérő módszert kell alkalmazni, amelynél a telítetlen acil-csoportot úgy alakíthatjuk ki, hogy a VIII vegyület telitett acil-csoportját brómozzuk (vagy halogénezziük), így a X vegyülethez jutunk, maijd eltávolítjuk a hidrogén-bramidoit (hidiroigén-halagenidet) dehidrohalogénező ágenssel, mint pl. ezüst-acetáttal vagy ezüst-fluoriddal benzolban, vagy litiutn-kloriddal vagy litiuni4)romiddal dimetil-formamidfoan végzett kezeléssel, miáltal kettőskötést viszünk be a vegyületbe, és a Xla vegyületet alakítjuk ki, ahol Z' jelentése hidrogénatom vagy alacsony alkilgyok. A fenti eljárás során kiindulási anyagként használt VIII jelű '(telitett-acil)-fenil-eeetsav-2345 4 származékokat általában a csatolt B séma szerinti módon állíthatjuk elő. A VIII képletű (telitett-acil)-fenil-ecetsavak közül egyeseket elő lehet állítani Friedel-Crafts 5 reakcióval, fenil-ecetsavat és telitett acil-haloidot használva, közvetlen szintézisre nincs azonban mindig lehetőség. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti új termékek előállításához közbülső vegyületként szükséges lényegileg 10 összes VIII képletű (telitett-acü)-fenil-ecetsavvegyület szintetizálható az I képletű fenil-propion-sa vakból (faidroíahéj savakból) a B séma szerinti módon. A Friedel-Crafts reakciót úgy használjuk fel 15 a II képletű ftelitett-acil)-fenil-,propiotn:sav előállítására, hogy az I képletű fenil-propionsavat az R^CE^CO-haloid képletű acil^haloiddal reagáltatjuk alumínium-klorid jelenlétében. Ezután a II vegyület karbonil csoportját 20 karbinollá redukáljuk, célszerűién nátrium-bórhidriddel, ilyen módon a III vegyületet alakítva ki, majd a karboxil-csoportot észterezzük bármilyen alacsonyabb alkanollal, pl. metanollal vagy etanollal, és így a IV vegyület-25 hez jutunk. Ezt követően a IV vegyületet a CeHgMgBr képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk, célszerűen közömbös atmoszférában, melegítéssel, a Grignard-vegyületet előnyösen feleslegben 30 alkalmazva. Ilyen módon az V képletű 4-'(l-<hidroxi-alkil) -1 -{3,3-dif enil-3-hidroxi-propil)-benzolhoz jutunk. Az V képletű vegyületet enyhén, pl. króm-trioxiddal oxidálva az acil karbonil-csoport 35 regenerálódik, és ilyen módon a VI képletű ^(telitett-acilJ-l-tß.S-difenil-S-hidiroxi-propil)-benzolhoz jutunk. A VI vegyületnek eoetsav-anhidriddel melegítés közben végzett deihidratálásával a VII 40 képletű 4-i(l

telitett-acil)-l-(3,3^difenil-allil)-benzolhoz jutunk. A VII vegyületnek króm-trioxiddal • végzett további oxidációja a kívánt VIII képletű (telitett-acil)-ífenil-eoetsavat szolgáltatja. 45 Ez az eljárás általánosan felhasználható a VIII képletű (telitett-acil)-fenil-eoetsav intermedierek előállítására, azonban egyes esetekben arra is van lehetőség, hogy közvetlenül szintetizáljuk őket fenil-ecetsavnak telitett acil-50 halóiddal Friedel-Crafts reakcióban való reagálta tása útján. Ezeket az előnyös módszereket részletesebben az alábbi példákban fogjuk leírni. A VIII képletű (telitett-acil)-fenil-ecetsav ve-55 gyületeket olyan módon is előállíthatjuk, hogy a XI vagy Xla képletű !(2^alkilidén-.aicil)-fenil-ecetsavakat hidrogénezzük. Ez hasznos módszer az olyan .(tel.itett-acil)-fenil-ecetsav vegyületek előállítására, amelyek az acíl-csoportban 60 elágazó láncú alfa-szénatommal rendelkeznek, vagyis az olyan VIII képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z=CH;) vagy alacsonyabb alkilgyok. Ezeket a vegyületeket azután halogénező ágenssel kezelhetjük. Ezáltal a X R5 vegyületekhez jutunk, amelyek dehidro-halo-2