152257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperazinok előállítására
3 vegyületek sóira jellemző, hogy vízben és egyéb hidroxiltartalmú oldószerekben oldódnak, míg nempoláros oldószerekben általában oldhatatlanok. Az (I) általános képletnek megfelelő új helyettesített piperazinok előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely, a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol R1; R 2 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely R3 / Y-(CH2 )„-N vagy \ R4 Y-(CH2 ) n -Y általános képletű vegyülettel — ahol R3 , R 4 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig halogénatomot, —OH, —OS02 -alkil vagy —OS0 2 -aril csoportot képvisel — kondenzáltatunk és amennyiben a kapott termék még tartalmaz egy Y csoportot, úgy ezt önmagában ismert módon R3 / —N \ R4 csoportja cseréljük ki; a kapott terméket adott esetben valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett sóvá alakítjuk át. Ezt a reakciót általában a szokásos ismert eljárásmódok szerint folytathatjuk le. így pl. ha Y hálogénatomot képvisel, akkor a reakciót valamely oldószerben, mint béta-alkoxi-alkanolban, rövid'szénláncú alkanolban, tetrahidrofuránban, fenolban vagy hasonlókban folytatjuk le, általában oly módon, hogy a reakcióelegyet valamely savlekötőszer, mint bikarbonát, triétilamin vagy hasonlók jelenlétében hevítjük. A kondenzációs reakció után kapott vegyület a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő szerkezetű lehet (e képletben Y halogénatomot, hidroxilcsoportot, —OS02-alkil vagy —OS02 -aril csoportot jelent), amikoris ezt valamely R3 / NH \ R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk az (I) általános képletnek megfelelő termék kialakítása céljából (e képletekben n, Rí, R2, R 3 , R 4 és R5 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel). A reakciót rendszerint oly módon folytathatjuk le, hogy a regaáltatandó piperazin-származékot a 4 R3 / NH \ R4 képletű amin feleslegének jelenlétében, valamely oldószerben hevítjük. Az alkalmazandó (III) képletű vegyületben Y előnyösen halogén-10 atomot, —OS02 -alkil vagy —OS0 2 -aril csoportot képvisel. Ha Y halogénatomot jelent, akkor ezt az (III) képletű vegyületet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy az l-(R5-helyettesített)-4--(omega-hidroxipropil- vagy -hidroxibutil)-pi-15 perazint valamely olyan szerrel kezeljük, mint a tionilklorid, foszforoxiklorid, foszforoxibromid, alkilszulfonilkloridok, arilszulfonilkloridok vagy hasonlók, majd a közbenső termékként kapott l-(R5 -helyettesített)-4-halogén- (vagy -al-20 kilszulfoniloxi- vagy -arilszulfoniloxi) -piperazint ammóniával vagy valamely primer vagy szekundér aminnal reagáltatjuk valamely savlekötőszer jelenlétében. Ezt a reakciót a csatolt rajz szerinti A) reakcióképlet szemlélteti. 25 Az e reakciósorozatban szereplő halogénezési, ill. szulfonálási reakciót általában valamely oldószerben folytathatjuk le; az ezt követő aminálás is előnyösen oldószerben valamely savlekötőszer jelenlétében kerülhet lefolytatásra. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a protozoa-fajtájú mikroorganizmusok fejlődésének gátlása terén mutatnak jó aktivitást. Különösen hatásosak ezek a vegyületek a Trypanosoma-fajhoz tartozó organizmusok 35 ellen; ismeretes, hogy az e fajhoz tartozó organizmusok több különféle súlyos parazitás emberi és állati megbetegedés (pl. a trypanosomiasis vagy „álomkór") okozói. így pl. az l-(7-klór-4-kinolinil) -4f-(3-dimetÍlam.inopr:apil) -piper azín 40 tapasztalataink szerint jó hatású az egerek Trypanosoma cruzi fertőzésével szemben. A Trypanosoma cruzi a kórokozója a trypanosomiasis egy amerikai fajtájának, a Dél-Amerikában fellépő Chagas-féle betegségnek. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható némely vegyület, mint az l-benzoil-^ÍS-dimetilaminopropil)-piperazin hatásosnak bizonyult az egerek Schistosoma mansoni fertőzése ellen. A Schistosoma mansoni a. tropikus vidékeken gya-50 kori schistosomiasis betegség kórokozója. A fent leírt helyettesített piperazin-származékok, mint gyógyszer-hatóanyagok valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálhatók gyógyszerkészítmé-55 nyekké. A gyógyszer napi adagja különféle tényezőktől, így a kezelendő meglegvérű állat nagyságától, súlyától, korától stb. függ, 'tapasztalataink szerint a testsúly 1 kg-jára számítva 1 mg és 500 mg közötti napi adagokkal érhetők 60 el jó eredmények. A gyógyszer kiszerelési egysége olyan lehet, hogy egy egység egy teljes napi adagot képezzen; készíthetők kisebb hatóanyagtartalmú, napi többszöri beadásra szánt kiszerelési alakok is. Tabletták esetében a na-65 gyobb méretű tabletták rovátkolva is elkészít-2
