152257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperazinok előállítására

5 152257 6 hetők, hogy darabokra tördelve képezzék az egy- vagy többszöri napi beadásra szolgáló adagot. A találmány szerinti hatóanyagok lágy vagy keményhéjú zselatinkapszulákba is kiszerelhetők. E kapszulákba hígítószerek, mint tejcukor, keményítő, magnéziumoxid, magnéziumsztearát és hasonlók is bevihetők. A kapszulák is lehetnek nagyobbak, egy teljes napi adagnak megfelelő hatóanyag-tartalommal, vagy napi többszöri beadásra szánt kisebb alakban is elkészíthetők. Parenterális beadás céljaira alkalmas oldatok vagy szuszpenziók is készíthetők a találmány szerinti hatóanyagokkal. Ha nagyobb hatóanyag-adagokat viszonylag kis mennyiségű folyadékban kell beadni, akkor egyes esetekben szükséges lehet szuszpenziókat alkalmazni parenterális beadásra. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények szirupok vagy cseppek alakjában is kiszerelhetők. Az ilyen készítményekhez rendszerint egy- vagy többfajta szuszpendálószeréket, tompítóhatású sókat, stabilizáló- és tartósítószereket stb is adunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-(7-klór-4-kinolinil)-piperazin előállítása, (Kiindulási vegyület) 99,0 g (0,50 mól) 4,7-diklór-kinolin, 172,0 g (2,0 mól) vízmentes piperazin és 440 ml (5,0 mól) fenol (100%-os) elegyét 195—200 C° hőmérsékletű olajfürdőben keverés közben 2V2 óra hoszszat hevítjük 150—160 C°-on. Az elegyet azután 60 C° körüli hőmérsékletre hűtjük le és beleöntjük 2 liter 2 n sósav oldatba. Az így kapott kétfázisú folyadékelegyet 2X250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután újból, ezúttal 2X500 ml éterrel extraháljuk. A kapott vizes fázist egyesítjük az összes éteres kivonatok egyesítésekor elkülönített alsó vizes fázissal és hozzáadjuk 1 liter vízhez, amelyhez előzőleg 20 ml tömény sósavat is adtunk, azután leszűrjük a vizes elegyet. Az egyesített vizes fázisokat, amelyek össztérfogata 3260 ml, 326 g (5,8 mól) káliumhidroxid 1800 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az alkalikus (pH = 10) oldatból olajszerű anyag válik ki. A pH-értéket ezután pasztillázott káliumhidroxid hozzáadása útján 13,5-re állítjuk, majd az elkülönült olajat 4X500 ml benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton és magnéziumszulfáton szárítjuk, azután az oldószert vízsugárszivattyú alatt lehajtjuk. Ily módon halványsárga színű szilárd terméket kapunk 85,0 g mennyiségben (az elméleti hozam 69%-a), op. 111—113 C°. Ciklohexánból történő átkristályosítás révén halványsárga színű, analitikai tisztaságú termékhez jutunk, amely 113,5—114,5 C°-on olvad. A fenti termék következő sóit állítottuk elő: dihidrobromid, 226 C°-on bomlás közben olvadó sárga szilárd anyag; dihidroklorid. V2 H20, 280 C°-on bomlás közben olvadó sárga szilárd 5 anyag; monomaleinsavas só, 167 C°-on bomlás közben olvadó sárga szilárd anyag. 2. példa: 10 1 - (3-dimetilaminopropil) -4-f enilpiper azin-trihidroklorid előállítása. (Ismert módon) 32,4 g (0,2 mól) 1-fenilpiperazin, 40 g (0,25 15 mól) 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorid, 50 g (0,6 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 250 ml etanol elegyét keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, A szervetlen sókat ezután szűréssel eltávolítjuk. A szüredék-20 bői az " etanolt vákuum alatt ledesztilláljuk, amikoris maradékként viszkózus olajszerű terméket kapunk, ezt 3 mm Hg-oszlop nyomás alatt vákuum-desztillációnak vetjük alá. A termékként kapott l-(3-dimetilaminopropil)-4-fe-25 nilpiperazin 180—182 C°-on desztillál át, A szabad bázis egy mintáját vízmentes éterben oldjuk és vízmentes izopropanollal készített hidrogénkloriddal kezeljük; ily módon a fenti termék trihidrokloridját kapjuk, amely 30 235—240 C°-on bomlás közben olvad. 3. példa: 35 l-(3-klórfenil)-4-(3-dimetilaminopropil)-piper-azin-dimaleát előállítása. Ezt a vegyületet lényegében a 2. példában leírt módszer szerint állítjuk elő, az 1-fenilpiper-40 azin helyett azonban ekvimolekuláris mennyiségű l-(3-klórfenil)-piperazin^dihidrokloridot alkalmazunk kiindulóanyagként. A termékként kapott vegyület fehér színű szilárd anyag, amely 172—173 C°-on bomlás közben olvad. 4. példa: 1 -(4-acetamidof enil) -4-(3-dimetilaminopropil) -50 -piperazin-dimaleát előállítása. 53 g (0,18 mól) l-(3-dimetilarninopropil)-4-(4--nitrofenil)-piperazint 750 ml etanolban szuszpendálunk és platinaoxid katalizátor jelenlété-55 ben történő hidrogénezés útján a megfelelő 4--aminofenil-származékká redukáljuk. A szabad amint sósav hozzáadása útján alakítjuk át tetrahidrokloriddá. 12,3 g (0,03 mól) l-(4-aminofenil)-4-(3-dimetil-60 aminopropil)-piperazin-tetrahidroklorid, 10,0 g (0,12 mól) nátriumacetát, 6 ml (felesleg) ecetsavanhidrid és 150 ml jégecet elegyét 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, A szervetlen sókat ezután kiszűrjük és a szüredé-65 ket szárazra pároljuk be. A maradékként kapott 3